proteasi

proteasi

Enzimi di origine animale e vegetale in grado di catalizzare la rottura del legame peptidico tra amminoacidi nelle proteine, mediante un meccanismo che utilizza una molecola d’acqua, per cui le proteasi vengono classificate tra le idrolasi. Le proteasi sono classificate in famiglie identificate da una lettera che indica il tipo di residuo presente nel sito catalitico: S per serina-tipo; T per treonina-tipo; C per cisteina-tipo; A per aspartico-tipo; M per metallo-tipo; U per tipo unknown. Nell’uomo, tra le proteasi S, comunemente definite serina proteasi, annoveriamo la tripsina, la chimotripsina, l’elastasi, la trombina, la subtilisina, l’attivatore del plasminogeno di tipo urochinasi (u-PA), la plasmina e le catepsine; tra le proteasi T troviamo l’endopeptidasi multicatalitica del proteosoma e la gamma-glutamiltransferasi; tra le proteasi C ricordiamo le calpaine, le caspasi e le peptidasi ubiquitina-specifiche; e tra le proteasi A evidenziamo la pepsina A e la presenilina. Le M o metalloproteinasi costituiscono una vasta famiglia di enzimi proteolitici tra cui emergono per importanza le metzinchine che, a loro volta, si dividono in 4 sottofamiglie: le serralisine, le adamalisine, le astracine e le metallo-proteasi di matrice (MMPs, Matrix metalloproteinases) o matrixine, tutte caratterizzate da un dominio catalitico che lega lo zinco. Tra queste ultime, le più importanti sono le gelatinasi, le collagenasi, le stromelisine, la matrilisina e le MMPs di membrana. L’ultima famiglia, le U, non sono state completamente definite nel meccanismo catalitico e comprendono enzimi di origine batterica. I processi proteolitici catalizzati dalle varie famiglie di proteasi sono complessi. Oltre a verificarsi efficacemente nell’apparato digerente (dove alcune proteasi S presiedono alla degradazione delle proteine alimentari), essi avvengono anche all’interno della cellula e di suoi organelli, nonché nei liquidi e spazi extracellulari e nel circolo sanguigno. In tutte queste sedi extra-digestive, essi controllano: (a) l’attivazione di particolari processi metabolici intracellulari, principalmente a opera delle proteasi C calpaine e caspasi attivate da ioni Ca²⁺; (b) la degradazione lisosomiale o endosomiale di proteine endocitate, a opera delle proteasi S catepsine; (c) la degradazione citoplasmatica di proteine nei proteosomi, che costituiscono un sistema biochimico complesso in grado di riconoscere in maniera selettiva proteine modificate dall’attacco di copie multiple di uno specifico modulo proteico, l’ubiquitina, e degradarle a opera di proteasi T e C; (d) l’attivazione intra- o extracellulare di pro-enzimi e di pro-ormoni, che regolano la coagulazione del sangue e la lisi del coagulo, la cascata del sistema del complemento e la formazione di peptidi ormonali endocrini o paracrini, a opera di molte delle classi di proteasi precedentemente indicate; (e) la degradazione e il rimodellamento della matrice extracellulare (ECM) a opera di alcune proteasi S e delle MMP. Le più importanti proteasi S coinvolte nella degradazione dell’ECM sono l’u-PA e la plasmina. È l’u-PA (urokinase-Plasminogen activator) a degradare il plasminogeno, un precursore inattivo abbondante nel torrente circolatorio che si accumula nelle sedi di rimodellamento tessutale, quali i siti d’infiammazione, le ferite e i tumori, e formare la plasmina, che possiede un’ampia specificità d’azione, in quanto degrada la fibrina dei coaguli, la fibronectina e la laminina dell’ECM. Ma sono i 21 membri delle MMP a essere i più potenti enzimi degradativi dell’ECM. Essi condividono elementi strutturali e funzionali comuni. La maggior parte delle MMP è, infatti, organizzata in tre domini: un dominio propeptidico N-terminale, un dominio catalitico e un dominio tipo emopessinico al C-terminale. Il dominio propeptidico è caratterizzato da una cisteina che coordina lo zinco catalitico nella forma latente inibendo l’attività catalitica. Il dominio catalitico possiede uno ione zinco strutturale e 2 o 3 ioni calcio, un motivo che lega zinco e un residuo di metionina che forma una struttura particolare denominata Met-turn. Il sito attivo è sempre costituito da un atomo di zinco, coordinato con 3 istidine e una molecola di H₂O; nella forma inattiva la molecola di H₂O è sostituita dalla cisteina che appartiene al dominio propeptidico. Le proteine sono sintetizzate come enzimi inattivi e sono attivati proteoliticamente mediante il rilascio del dominio propeptidico. In genere, tale attivazione avviene nell’ambiente extracellulare da parte di altre MMP attivate o di proteasi S. Una volta attivate, le MMP sono inibite da inibitori tessutali (TIMP, Tissue inhibitor of metalloproteinases) e dall’α2-macroglobulina. Le cinque classi principali: gelatinasi (MMP-2, MMP-9), collagenasi (MMP-1, MMP-8, MMP-13), stromelisine (MMP-3, MMP-10, MMP-12), matrilisina (MMP-7) e MMP di membrana (MT1-MMP, MT2-MMP, MT3-MMP, MT4-MMP), pur mantenendo un’elevata omologia, si distinguono in base all’efficienza di proteolisi dei componenti strutturali della ECM, quali collageni, proteoglicani, fibronectina, laminina ed elastina. Esse sono normalmente prodotte dalla maggior parte delle cellule dell’organismo e sono coinvolte in un rilevante numero di processi di rimodellamento tessutale sia fisiologici, associati alla crescita, allo sviluppo e al riparo, sia patologici, quali malattie degenerative e infiammatorie, oltre che nell’attivazione linfocitaria e nella progressione tumorale.

→ Cellula. Matrice extracellulare; Microbiologia industriale