Luca Persiutti, figlio di Orfeo e nipote abiatico di Giuliano, nasce a Fano attorno al 1546 e similmente al fratello Ercole adotta il cognome patronimico. L'appartenenza alla famiglia di pittori fanesi Persiutti (Presutti) è attestata da un documento coevo testimoniante che l'O. fosse detto a Roma il «Perosotti».
L'amanuense Giovanni Francesco Cresci afferma che O. fosse già a Roma prima del suo ritorno a Milano nel 1570, menzionando il fanese tra i suoi allievi nel trattato postumo L'idea con le circonstanze naturali, che a quella si ricercano, per voler legittimamente posseder l'arte maggiore, e minore dello scriuere. I primi incarichi dell'O. come copista di codici musicali della Cappella Sistina risalgono al 1582: a partire da questa data si annoverano oltre una decina di volumi, compilati nell'arco di un ventennio e contenenti le opere dei maggiori compositori dell'epoca tra i quali Giovanni Pierluigi da Palestrina (Capp. Sist. 32, Capp. Sist. 76, Capp. Sist. 118). Attraverso questa attività O. si afferma nella corte papale e ottiene il prestigioso incarico di disegnare una serie alfabetica maiuscola per gli apparati epigrafici annessi alle opere di trasformazione degli spazi urbani intrapresi durante il pontificato di Sisto V. Pur dichiarando di prendere a modello le "antiche maiuscole romane" usate nel periodo imperiale, O. sviluppa uno stile autonomo, ispirato sostanzialmente alle capitali epigrafiche impiegate nel Quattrocento influenzate dall'Alphabetum Romanum (1460) di Felice Feliciano, utilizzando un modello costruttivo maggiormente geometrico rispetto alle teorie del Cresci. Le epigrafi realizzate sui progetti di O. sono riconoscibili per un rapporto allungato fra altezza e larghezza dei singoli caratteri (inscritti in una griglia quadrata composta da dieci sezioni per lato), per un uso attento del chiaroscuro e un'elevata leggibilità ottenuta mediante un uso moderato delle "grazie".
La ricostruzione dell'attività dell'O. è stata possibile grazie all'attribuzione che lo stesso autore ha promosso attraverso una serie di riproduzioni a stampa. Il primo contributo monumentale risulta essere quello legato alla realizzazione delle iscrizioni dell'Obelisco di San Pietro composte con i caratteri alfabetici raffigurati sia nella raccolta di tavole intitolata Alfabeto delle maiuscole antiche rom. del signor Luca Horfei da Fano opera molt'utile a scrittori, pittori, e scultori nella quale con ragione geometrica s'insegnano le misure di dette lettere (pubblicata Roma all'insegna del Lupo in Parione), sia nel codice manoscritto Alfabeto maiuscolo e riproduzione di iscrizioni dell'Obelisco Vaticano (Biblioteca Apostolica Vaticana, Vat. lat. 5541) realizzati entrambi attorno al 1586. Grazie alla successiva opera a stampa è stato possibile comprendere la centralità dell'O. nel programma sistino: l'autore si attribuisce la realizzazione di più di cinquanta epigrafi descritte nelle Varie inscrittioni del santiss. s.n. Sisto V pont. max. da Luca Horfei da Fano scrittore dissegnate in pietra, et dal medesimo fatte intagliare in rame ([Roma]: snt, 1589?, a cui segue una probabile ristampa recante come indicazione tipografica "all'insegna del Lupo in Parione").
Tra le più importanti realizzazioni si menzionano la mostra dell'Acqua Felice (1587) in piazza San Bernardo, la quale riporta in calce anche la firma dello stesso O., le iscrizioni per l'Obelisco Laterano, Esquilino, Flaminio, della Colonna Antonina e Traiana. L'O. dimostra particolare attenzione nel rapporto tra scrittura e ambienti circostanti, adottando soluzioni grafiche più adatte per aspetto e dimensioni per incrementarne la leggibilità. Tra le commissioni in spazi chiusi, di particolare prestigio sono quelle all'interno della Basilica di San Pietro, l'iscrizione nell'occhiello della cupola di San Pietro e le lastre su marmo nero ideate per il monumento funebre di Pio V. L'importanza di omogeneizzare le iscrizioni degli interventi sistini è dimostrata anche nella realizzazione di epigrafi "esterne" al contesto urbano romano e del Vaticano, come ad esempio quelle della facciata della Basilica della Santa Casa di Loreto. Tra le tavole finali delle Varie inscrittioni (presenti nella tiratura priva di sottoscrizione tipografica) compaiono le riproduzioni delle didascalie dei cicli pittorici realizzati nel 1587 nel Salone Sistino. In questo caso, l'O. sembra compiere tale scelta per dimostrare la sua abilità nel riprodurre anche altri stili alfabetici, di fantasia e non latini, eclettismo che si evince anche per la scelta di un corredo didascalico composto in corsivo. Un contributo dell'O. va invece individuato nell'esecuzione epigrafica per la minatio della Biblioteca Apostolica Vaticana contro i danneggiamenti e la sottrazione dei volumi. Tali tavole verranno ristampate in una veste autonoma, non datata e forse con un'edizione postuma, nella raccolta De caracterum et litterarum inventoribus ex picturis Bibliothecae Vaticanae liber. Se con la morte di Sisto V sembrano terminare le attività legate a iscrizioni monumentali, l'attività di copiatura continua anche con i pontefici successivi. Nella tavola che precede la descrizione della Bibliotheca Cesariensis Luca Orfei si firma «Capellae [...] musicos scriptor».
O. appare estremamente attivo anche nel panorama musicale: nel 1588 O. chiede di essere ammesso, a titolo gratuito, come tenore della Cappella Sistina e l'incarico perdurerà fino all'anno di morte. Il pontificato di Urbano VII fu talmente breve che Giovanni Pierluigi da Palestrina non riuscì a intitolargli alcuna composizione. I mottetti che erano rimasti in sospeso dalla morte di Sisto V sono riuniti, dedicati al papa Gregorio XIV e trascritti da Luca Orfei nel Capp. Sist. 29 solo nel 1592, sotto Clemente VIII. Con la morte del Palestrina, O. continua a manifestare la stima e la vicinanza verso l'illustre compositore: oltre ad essere menzionato tra i cantori che accompagnarono la salma nel corteo funebre, segnala di essere in possesso di tre messe - di cui si erano perse le tracce e da molti ricercate - accantonate nella copiatura perché oberato di impegni (confluiranno nel 1594 nella miscellanea Capp. Sist. 30 contenente anche opere di Giovanni Animuccia e Giovanni Maria Nanino). L'impiego come tenore non sembra essere stato puramente onorifico e legato al rapporto professionale con Sisto V: O. risulta infatti annoverato tra i cantori che si recarono nel 1598 a Ferrara, assieme al pontefice Clemente VIII, per celebrare l'incameramento della città sotto lo stato ecclesiastico dopo la soppressione della rivendicazione alla successione di Alfonso II d'Este mossa dal nipote Cesare. La firma dell'O. compare anche in alcuni codici Ottoboniani latini giunti nella Biblioteca Apostolica Vaticana dal fondo proveniente dalla collectio della cappella di Palazzo Altemps. Ricevute di pagamento sono datate fino al 1606 anche se le condizioni di salute dell'O. sembrano essere già precarie: sono documentate nell'Archivio Altemps un pagamento al camerlengo Girolamo Cocone per cantare messe in perpetuo per O.
Luca O. si spegne il 1 novembre 1608.
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