SINTESI ASIMMETRICA
SINTESI ASIMMETRICA
In chimica, con il termine s.a. si intende la formazione stereoselettiva di un centro di asimmetria, cioè il suo ottenimento prevalentemente o unicamente in configurazione R o S. Operando in assenza di elementi chirali un centro di asimmetria viene formato in egual misura nelle due configurazioni, mentre se si opera in presenza di detti elementi (uno o più centri di asimmetria preesistenti, reagenti, solventi, catalizzatori, ecc.), il centro potrà formarsi prevalentemente, o solamente, in configurazione R o S. L'elemento chirale induce, pertanto, l'asimmetria, donde il termine induzione asimmetrica. Ciò si verifica in quanto, in presenza di elementi chirali, gli stati di transizione formati da reagente e substrato sono diastereoisomerici e hanno energie differenti. Più grande è la differenza di energia dei due stati di transizione, maggiore è la selettività osservata. Se nel corso di una sintesi un processo di questo tipo viene realizzato all'atto dell'introduzione del primo centro di asimmetria, il processo viene detto enantioselettivo in quanto i due possibili prodotti risultano essere enantiomerici, differendo solo per la configurazione (R o S) dell'unico centro di asimmetria presente. Negli altri casi, vale a dire quando sia già presente un centro di asimmetria, il processo viene detto diastereoselettivo, in quanto la selettività riguarda i due possibili diastereoisomeri. Obiettivo della sintesi organica è quello di ottenere il prodotto desiderato nel modo più efficiente e ciò dipende dalla strategia e dalle metodologie utilizzate. Nel caso di un prodotto otticamente attivo contenente più centri di asimmetria è pertanto necessario introdurre il primo centro di asimmetria enantioselettivamente e gli ulteriori centri con diastereoselettività. Grande impulso è stato dato da alcuni anni alla messa a punto di processi che permettano l'introduzione enantioselettiva di centri asimmetrici. L'importanza di tali processi è legata alla possibilità di preparare il prodotto desiderato senza dover procedere alla risoluzione del racemato finale al fine di rimuovere l'enantiomero non desiderato. Questa esigenza non è soltanto di natura accademica e pratica, ma si è resa più impellente dopo che ci si è accorti che nel caso di prodotti chirali biologicamente attivi l'enantiomero non desiderato può avere una sua specifica attività biologica.
Metodi per l'introduzione enantioselettiva di un centro di asimmetria. - Poiché un centro asimmetrico può essere di vario tipo, i metodi per introdurre enantioselettivamente il primo centro asimmetrico in un processo sintetico variano, e alla loro disponibilità è legata spesso la scelta della strategia di sintesi.
Si sono realizzate s.a. basate sull'uso di catalizzatori chirali, sfruttando le proprietà coordinanti di alcuni metalli e la loro possibilità di formare ligandi chirali, e mediante reagenti e ausiliari chirali. Qui si riportano, a titolo d'esempio, alcune applicazioni dei principi della s.a. alla preparazione di alcuni composti d'importanza anche pratica.
Reazioni d'idrogenazione asimmetrica sono state per es. realizzate utilizzando come catalizzatori in fase omogenea complessi del rodio con fosfine terziarie chirali. Un gran numero di complessi di questo tipo sono stati preparati e alcuni di tali catalizzatori sono reperibili in commercio e usati in processi industriali. Per es. chimici della Monsanto Chemical Company hanno messo a punto, alcuni anni or sono, una preparazione della L-dopa (L-3,4-diidrossifenilalanina, I in fig. 1), composto usato per curare il morbo di Parkinson. Il passaggio chiave, cioè quello in cui viene indotta l'asimmetria, è la riduzione di un acido (Z)-arilamminoacrilico (II in fig. 1) in presenza di (R,R)-DIPAMP·Rh, un complesso tra il catalizzatore (Rh) e una fosfina chirale. Un'isomerizzazione enantioselettiva mediante (S)-BINAP·Rh+ (I in fig. 2) è utilizzata nella produzione industriale del (−)mentolo (fig. 2) dalla Takasaga International Co. (Giappone). Tale processo, dovuto agli studi di R. Noyori e collaboratori, permette di preparare, su una scala di 7 tonnellate, il citronellale, da cui si ottiene poi il (−)mentolo, con una purezza ottica (80%) superiore a quella dello stesso prodotto ottenuto da fonti naturali.
Un altro processo enantioselettivo, estremamente importante per la sua applicabilità generale, è l'epossidazione asimmetrica degli alcooli allilici scoperta all'inizio degli anni Ottanta da K.B. Sharpless del Massachusetts Institute of Technology. Trattando un alcool allilico (I in fig. 3) con ter-butil-idroperossido (agente epossidante, II in fig. 3) in presenza di tetraisopropossido di titanio (III in fig. 3) e (+) o (− ) dietiltartrato (a seconda dell'enantiomero desiderato) è possibile ottenere l'epossialcool corrispondente con eccessi enantiomerici anche del 95%. Tale enantioselettività, che è comparabile a quella degli enzimi, è dovuta alla coordinazione da parte del titanio dell'agente epossidante, dell'alcool allilico e del dietiltartrato.
Per la riduzione enantioselettiva di chetoni sono stati preparati idruri di litio e alluminio e borani otticamente attivi. I primi sono stati ottenuti facendo reagire l'idruro di litio e alluminio con alcooli o ammino-alcooli chirali, i secondi facendo reagire il diborano con olefine terpeniche chirali.
Gli ausiliari chirali sono, invece, composti otticamente attivi che vengono legati al composto in cui dev'essere introdotto il centro chirale permettendo, se scelti opportunamente, di introdurre il nuovo centro con elevata diastereoselettività. La successiva rimozione dell'ausiliario (che può essere eventualmente riciclato) permette di ottenere un composto otticamente attivo. Nella fig. 4 viene riportato il metodo, sviluppato da A.I. Meyers e dai suoi collaboratori, per l'ottenimento enantioselettivo di acidi carbossilici facendo uso, quale ausiliario, di un ossazzolina chirale (I in fig. 4) ottenuta dal (1S,2S)-1-fenil-2-ammino-1,3-propandiolo (II in fig. 4), un prodotto commerciale. Detta ossazolina è poi riottenibile dai prodotti di reazione. Ausiliari di varia natura sono stati preparati e utilizzati in vari processi sintetici. Processi asimmetrici sono stati realizzati anche mediante catalisi enzimatica.
Metodi per valutare la purezza ottica dei prodotti. - Come noto, una coppia di enantiomeri ha proprietà fisiche uguali tranne il verso di rotazione del piano della luce polarizzata (ed eventualmente le proprietà biologiche), mentre composti diastereoisomerici hanno anche proprietà fisiche differenti e sono quindi separabili.
Mentre la diastereoselettività di un processo chimico può essere valutata facilmente con uno dei metodi analitici (cromatografia, ecc.) a disposizione del chimico organico, la misura dell'induzione asimmetrica ottenuta in un processo enantioselettivo dev'essere effettuata misurando la rotazione ottica del prodotto della reazione ed esprimendolo come percentuale della rotazione specifica [α] dell'enantiomero puro:
Tale metodo ha però dei limiti, tra cui il fatto che non sempre si conosce [α]enantiomero puro. In alternativa si può fare reagire il prodotto di reazione con un reagente otticamente attivo e determinare poi il rapporto dei due diastereoisomeri mediante spettroscopia NMR. L'integrazione del segnale permetterà poi di stabilire il rapporto in cui i due prodotti si sono formati. Se gli enantiomeri in esame hanno carattere di basi di Lewis, una valutazione può essere effettuata sempre con metodi NMR facendo uso di reagenti di shift (complessi tra un metallo di terra rara, per es. Eu, Pr, e un composto β dicarbonilico). I due enantiomeri possono avere differenti costanti di associazione (binding) e assumere differenti conformazioni nell'associarsi dando luogo, quindi, per lo stesso protone a differenti segnali in un enantiomero e nell'altro. Infine la valutazione del rapporto con cui i due enantiomeri si sono formati può essere anche effettuata con metodi di separazione cromatografica che utilizzino fasi stazionarie chirali.
Metodi di separazione. - Se il processo enantioselettivo non dà il prodotto desiderato con sufficiente purezza ottica, è necessario separare i due enantiomeri. Tra i vari metodi preparativi per la loro separazione vi è la conversione, mediante reazione con reagenti otticamente attivi, in diastereoisomeri, facilmente separabili e dai quali possono essere riottenuti, dopo separazione, i prodotti desiderati effettuando la reazione opposta a quella di formazione dei diastereoisomeri. È possibile inoltre utilizzare per lo stesso fine la risoluzione cinetica, basata sulla differente reattività dei due enantiomeri con un reagente chirale, metodi cromatografici, basati sull'uso di fasi stazionarie chirali, e infine metodi basati sull'utilizzazione di enzimi o di alcuni microorganismi.
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