Uno dei principali sistemi fluviali al mondo (5.970 km), con portata media alla foce di 20.000 m3/s. Il suo bacino (3.328.000 km2) occupa gran parte della depressione nordamericana tra Monti Appalachi e Montagne Rocciose. Mississippi e Missouri confluiscono a monte di Saint Louis, dove comincia la grande navigazione. Sfocia con ampio delta nel Golfo del Messico.