miopatie
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Miopatie mitocondriali
I mitocondri sono organelli subcellulari che producono la maggior parte dell’energia cellulare sotto forma di ATP nel processo di fosforilazione ossidativa. La via energetica terminale, o catena respiratoria, consiste di cinque complessi enzimatici (I÷V) e due ‘navette’, o trasportatori: il coenzima Q10 (CoQ10) e il citocromo c. La caratteristica unica del mitocondrio è che deriva da un protobatterio entrato in simbiosi con primitive cellule eucariotiche e, come tale, contiene un proprio DNA (mtDNA). L’mtDNA codifica solamente 13 proteine, subunità della catena respiratoria: 7 subunità del complesso I, 1 del complesso III (il citocromo b), 3 del complesso IV, o citocromoossidasi (COX), e 2 del complesso V. Le restanti proteine della catena respiratoria sono codificate dal DNA nucleare
Le malattie mitocondriali
Per convenzione, si definiscono malattie mitocondriali quelle dovute ad alterazioni della catena respiratoria. Dal punto di vista genetico, queste sono dovute o a mutazioni nel genoma nucleare o a mutazioni nell’mtDNA. Poiché i mitocondri e l’mtDNA vengono trasmessi esclusivamente dall’oocita (ereditarietà materna o citoplasmatica), ne consegue che le malattie dovute a mutazioni dell’mtDNA si ereditano solo per via materna. Inoltre, poiché ogni cellula contiene molteplici copie dell’mtDNA, le mutazioni patogeniche di quest’ultimo possono interessare tutte le copie del genoma mitocondriale (omoplasmia) oppure solo una parte di esse (eteroplasmia). Le manifestazioni fenotipiche di una mutazione eteroplasmica dell’mtDNA dipendono quindi dall’abbondanza relativa della mutazione e si richiede un certo numero critico di mutazioni perché si manifesti il fenotipo clinico (effetto soglia). Poiché i mitocondri sono presenti in tutti i tessuti, le malattie dovute a mutazioni dell’mtDNA sono di regola multisistemiche. Tuttavia, il numero di tessuti affetti e la gravità della sintomatologia dipendono dal grado di eteroplasmia e dalla soglia patogenica di ciascun tessuto.
Miopatie mitocondriali da mutazioni nell’mtDNA
Da quanto descritto sopra, come si spiega l’interessamento isolato del muscolo scheletrico nei difetti di mtDNA, che è ubiquitario? Due meccanismi forniscono la risposta: mutazioni somatiche insorte de novo solo nelle cellule staminali muscolari; mutazioni generalizzate ma con eteroplasmia fortemente sbilanciata a vantaggio (per così dire) del tessuto muscolare. Nel primo gruppo rientra la oftalmoplegia cronica progressiva (CPEO, Chronic Progressive External Ophthalmoplegia), dovuta a delezioni singole dell’mtDNA. Questa forma di miopatia dell’adulto causa ptosi, oftalmoparesi e debolezza dei muscoli prossimali, ed è generalmente piuttosto indolente e non gravemente restrittiva della qualità e durata della vita. Contrariamente a quanto ci si aspetterebbe, questa miopatia è quasi sempre caratterizzato da sporadicità, non ereditata per via materna. Caratterizzato da sporadicità è anche un gruppo di miopatie dovute a mutazioni insorte de novo in geni che codificano proteine specifiche, quali subunità del complesso I, del complesso III, o del complesso IV. Clinicamente, questi pazienti hanno intolleranza all’esercizio fisico con facile faticabilità e, spesso, episodi ricorrenti di rabdomiolisi e mioglobinuria. Al secondo gruppo appartengono miopatie più o meno gravi, talvolta associate a oftalmoparesi o insufficienza respiratoria, trasmesse per via materna e dovute a mutazioni in geni che codificano RNA di trasferimento (tRNA). Di regola questi pazienti hanno valori elevati di lattato plasmatico, che aumentano ulteriormente con l’esercizio, mentre i livelli di creatinchinasi non sono molto elevati. La diagnosi si basa sulla biopsia muscolare. All’istochimica, la colorazione tricromica di Gomori rivela le caratteristiche ragged red fibers («fibre rosse stracciate») in cui l’eccessivo accumulo di mitocondri è rivelato da aree irregolari purpuree. Informazioni maggiori si ottengono con le reazioni istochimiche per la succinato deidrogenasi (SDh, Succinate DeHydrogenase) e per la citocromoossidasi. In tutti i casi, si ha una distribuzione a mosaico ragged blue fibers («fibre blu stracciate») con eccessiva reazione alla SDh. Nei pazienti con difetti del complesso I o III, in queste stesse fibre anche la reazione per la COX è esagerata. Nei pazienti con difetti della sintesi proteica mitocondriale (delezioni singole o difetti in geni per tRNA) le fibre iperintense per la reazione SDh sono invece negative o poco colorate con la reazione COX. Per rivelare difetti parziali della reazione COX, è utile sovrapporre le due reazioni SDh e COX: in fibre normali il colore bruno della COX prevale, mentre fibre con difetti anche lievi di COX vengono rivelate dal colore bluastro della SDh. La distribuzione a mosaico delle fibre anormali riflette la eteroplasmia delle mutazioni al livello della sezione.
Miopatie mitocondriali da mutazioni nel DNA nucleare
Il genoma nucleare codifica la maggior parte delle subunità della catena respiratoria e innumerevoli fattori che controllano la qualità e quantità dell’mtDNA come pure l’assemblaggio dei complessi della catena respiratoria. Le più importanti mutazioni associate a miopatia isolata sono quelle nel gene Tk2 che codifica l’enzima timidina chinasi. Queste mutazioni causano grave deplezione dell’mtDNA e miopatia a esordio neonatale o infantile, con morte precoce per insufficienza respiratoria. Una causa molto rara di miopatia isolata è la deficienza di CoQ10, che è più comunemente associata a encefalomiopatia e nefropatia; riconoscere una deficienza di CoQ10 è importante perché la somministrazione di questo coenzima ad alte dosi spesso migliora il quadro clinico. Salvatore Di Mauro