MHC (Major histocompatibility complex)

MHC (Major histocompatibility complex)

Insieme di proteine codificate da un’ampia regione del genoma dei Vertebrati (nell’uomo presente sul cromosoma 6 per 3,6 megabasi) essenziali per la nostra capacità di difesa immunitaria da agenti microbici (e, presumibilmente, dall’insorgenza di neoplasie), ovvero l’immunità specifica o adattativa nella sua componente T linfocitaria. Le proteine MHC sono infatti espresse alla superficie cellulare e sono deputate al riconoscimento del recettore T per l’antigene (TCR, T-cell receptor) presente sulla superficie dei linfociti T. Tutte le cellule dell’organismo (eccetto i neuroni del sistema nervoso centrale, i globuli rossi e alcune cellule della linea germinale) esprimono proteine MHC di classe I, mentre solo alcune cellule che svolgono la funzione di presentare l’antigene ai linfociti T (APC, Antigen presenting cells), ovvero cellule dendritiche, macrofagi e linfociti B, e i linfociti T attivati esprimono proteine MHC di classe II. I linfociti T CD8+, spesso a funzione citototossica (CTL, Cytotoxic T lymphocytes), riconoscono proteine MHC di classe I caricate di peptidi dell’agente microbico infettante, mentre i linfociti T CD4+ esercitano la stessa funzione relativamente a peptidi associati a molecole MHC di classe II. Una diversità strutturale tra MHC di classe I e II è che la stabilità in membrana delle prime è garantita dalla coespressione di una proteina non codificata da geni MHC, nota come β2 microglobulina (la delezione o mutazione produce molecole MHC di classe I instabili e incapaci di servire alla funzione preposta di presentazione antigenica), mentre le molecole di classe II sono composte da una catena α e una β che assumono spazialmente una configurazione simile a quella del compleso MHC di classe I e β2 microglobulina. La regione codificante per molecole MHC di classe I specifica anche molecole importanti nel trasporto e caricamento dei peptidi sulle stesse proteine, quali la proteina TAP (Transporter associated with antigen processing). Similmente, la regione deputata alla sintesi di proteine MHC di classe II codifica per proteine deputate al caricamento di peptidi a livello lisosomiale. Viene inoltre riconosciuta una regione definita MHC di classe III codificante per varie molecole immunologiche (la citochina tumor necrosis factor-a, e proteine del Sistema del complemento) che non hanno una funzione diretta nel riconoscimento linfocitario dell’antigene. Il principio del riconoscimento da parte dei linfociti T di peptidi espressi da proteine MHC di classe I o II è simile, se non per il fatto che la tasca in cui questi sono riconosciuti dalle cellule T è più corta nelle molecole di classe I (in cui s’inseriscono peptidi tipicamente di 8-12 aminoacidi) rispetto a quella della classe II (che accoglie peptidi di ca. 20 aminoacidi). Come già accennato, il meccanismo di caricamento dei peptidi immunogenici è diverso per le due classi di MHC, in quanto i peptidi caricati sulle molecole di classe I derivano dalla cosiddetta via endogena, ovvero derivano dalla degradazione delle proteine microbiche da parte del proteasoma (una complessa struttura multienzimatica deputata alla triturazione di proteine sia endogene che esogene), mentre quelli destinati alle molecole di classe II derivano da degradazione lisosomiale a seguito dell’ingestione dell’agente microbico in vacuoli endosomiali (via esogena). Un aspetto importante nella fisiologia delle proteine MHC è che le loro tasche di presentazione antigenica non sono mai vuote, ma sono occupate, in assenza d’infezione, da frammenti di proteine endogene (cosiddetti peptidi self). Poiché i linfociti T vengono educati e selezionati nel timo a riconoscere il ‘self’ e a non reagire a esso, questo meccanismo è fondamentale per il mantenimento dell’omeostasi immunitaria (perduta in alcune patologie autoimmuni). Nell’uomo, il sistema MHC prende il nome di HLA (Human leukocyte antigen) che, tuttavia, rispetta la suddivisione generale in tre classi. I geni HLA-A, -B e -C compongono la classe I, mentre i geni HLA-D (sottodivisi nelle sei famiglie -DRA, -DRB1, -DPA1, -DPB1, -DQA1 e -DQB1) specificano la classe II. I geni MHC sono inoltre specificati da centinaia di varianti alleliche per cui la regione codificante per proteine MHC è sicuramente la più polimorfica del genoma umano (sebbene in un singolo individuo non siano presenti più di una ventina di varianti alleliche del MHC). Per questo motivo, sono spesso associati ad aumentata o diminuita resistenza a patologie autoimmuni, infettive e tumori. Questo polimorfismo si è rivelato inoltre utilissimo nello studio dell’evoluzione della vita sulla Terra e nel ­differenziamento delle diverse razze umane. Tale diversità ha suggerito un modello di ‘co-evoluzione’ dei Vertebrati (incluso l’uomo) con l’ambiente circostante e, in particolare, con la flora microbica; questa teoria è comprovata dal fatto che molti virus e batteri hanno adottato evolutivamente molecole in grado d’interagire funzionalmente con diversi meccanismi immunitari dell’ospite, incluse le proteine MHC. Il polimorfismo di queste sarebbe quindi una conseguenza evolutiva in risposta a un’alta pressione selettiva ambientale.

→ HIV;