metilazione del DNA
metilazione del DNA
Modificazione del genoma che avviene dopo la replicazione a opera di enzimi noti come DNA metiltransferasi (DNMT). Nei batteri, la metilazione del DNA, che può interessare sia la citosina che l’adenina, è utilizzata per distinguere un DNA estraneo dal proprio costituendo, di conseguenza, un sistema di difesa contro l’invasione di DNA estraneo. Essa serve inoltre per distinguere le molecole di DNA replicate da quelle di vecchia sintesi. Negli Eucarioti superiori (Vertebrati e Mammiferi) viene metilata solo la citosina, e solo quando si trova al 5′ di una guanosina (il cosiddetto dinucleotide CpG), e la sua principale funzione è associata all’inattivazione dell’espressione genica. Nel genoma umano, quasi l’80% delle sequenze CpG sono metilate seguendo un profilo di modificazione non casuale. Questo profilo sembra essere stabilito da due attività de novo (DNMT3A e DNMT3B), che durante la precoce embriogenesi metilano specifiche sequenze cromosomiche, e da un’attività di mantenimento (DNMT1) che ripristina fedelmente il pattern di metilazione dopo ogni ciclo di replicazione del DNA. L’importanza della metilazione del DNA per lo sviluppo e il differenziamento dei Mammiferi è testimoniata dal fatto che topi transgenici privi di uno dei tre geni codificanti per le tre DNA metiltransferasi presenti nelle nostre cellule muoiono precocemente durante lo sviluppo embrionale o pochi giorni dopo la nascita. Nell’uomo, inoltre, mutazioni a carico del gene DNMT3B sono responsabili dell’insorgenza della sindrome di ICF (Immunodeficienza, instabilità centromerica e anomalie facciali), una patologia caratterizzata da una vasta gamma di sintomi e associata a sottometilazione di varie regioni del genoma. La metilazione del DNA reprime la trascrizione principalmente attraverso una classe di proteine, le Methyl-binding proteins (proteine MBD), che riconoscono specificamente i dinucleotici CpG metilati e vi si legano reclutando sul DNA una serie di attività enzimatiche deputate a chiudere la struttura della cromatina così da impedirne l’accesso ai fattori trascrizionali.
→ Imprinting genomico; La cromatina e il controllo dell’espressione genica