Figlio (Firenze 1492 - ivi 1519) di Piero di Lorenzo. Allevato a Roma dalla madre Alfonsina Orsini fu posto (1513) dallo zio papa Leone X al governo di Firenze: dopo una riforma costituzionale, ebbe la carica di capitano generale della repubblica per quattro anni e poco dopo aggiungeva il titolo di capitano generale della Chiesa (1515). Quello stesso anno, dopo la vittoria francese di Marignano, fu investito del ducato di Urbino, tolto a Francesco Maria della Rovere; ma, persolo, fu impegnato in una lunga e dispendiosa guerra per il suo riacquisto. Dalla moglie Maddalena de la Tour d'Auvergne, sposata nel 1518, ebbe Caterina, futura regina di Francia (v. Caterina regina di Francia).