LTNP

LTNP (Long-term non-progressor)

(Long-term non-progressor)

Individui che presentano infezione da HIV ma sono lungo-sopravviventi. L’infezione da HIV tipicamente sfocia nella sindrome da immunodeficienza acquisita dopo 7-8 anni dall’infezione, portando a morte l’individuo per malattie infettive opportunistiche o tumori in ulteriori 1÷2 anni. Tale profilo è osservabile, in assenza di terapia, in oltre il 90% degli individui infetti; la residua minoranza di individui si distribuisce agli estremi della gaussiana dell’infezione, ed è quindi suddivisibile in individui cosiddetti progressori rapidi (che sviluppano AIDS e muoiono entro 3-4 anni dall’infezione) e individui lungo-sopravviventi o LTNP. L’esistenza di individui LTNP, ovvero di individui in cui l’infezione non conduce a malattia se non dopo molti anni in assenza di terapia, è stata dimostrata a metà anni Novanta del secolo scorso (mentre i primi casi di AIDS sono stati identificati nel 1981). La definizione originale di LTNP indicava individui con almeno 7 anni di sieroconversione certificata (ovvero, in cui esisteva il documentato sviluppo di anticorpi anti-HIV tra due intervalli di tempo), buone condizioni di salute, livelli di linfociti T CD4⁺ circolanti ≥500 cellule/μl senza mai aver assunto, anche transientemente, farmaci antiretrovirali. Si era inizialmente stimato che individui LTNP fossero il 5÷10% della popolazione generale, ma queste percentuali si sono ridotte con il tempo e oggi si pensa che essi non ne rappresentino più dell’1:2%. Sebbene esigui numericamente, gli individui LTNP rappresentano un importante modello naturale di controllo spontaneo dell’evoluzione della malattia. Le cause di questa relativamente fortunata condizione sono classificabili in tre categorie: (a) fattori virali. Un’ipotesi per spiegare un decorso più benigno dell’infezione è che gli individui LTNP siano infettati con varianti virali attenuate per patogenicità. Ciò è stato dimostrato in una piccola percentuale di LTNP in cui è stato possibile dimostrare mutazioni nel virus infettante. Tra gli altri geni, molti studi si sono focalizzati su mutazioni e delezioni del gene virale nef, il cui prodotto proteico esercita diverse funzioni tra cui aumentare l’infettività del virus. Complessivamente, i fattori virali vengono considerati una componente minore del fenotipo LTNP; (b) fattori genetici dell’ospite. La scoperta del paradigma del secondo recettore, o co-recettore, chemochinico (CCR5 o CXCR4) per l’infezione virale delle cellule bersaglio ha permesso di svelare molti aspetti importanti della storia naturale dell’infezione da HIV. In particolare, una variante allelica di CCR5 – comportante una delezione di 32 paia di basi (Δ32) causa della mancata espressione in membrana del recettore chemochinico – se in configurazione omozigote era alla base della quasi totale resistenza all’infezione da parte di individui esposti frequentemente al rischio d’infezione (quali prostitute e omosessuali maschi ad alta promiscuità di vita sessuale). Questi individui sono definiti in modo variabile come esposti frequenti non infetti, o esposti sieronegativi; sono attualmente noti solo una decina di questi individui infettati da virus utilizzante CXCR4 come corecettore. Per contro, individui eterozigoti per CCR5-Δ32 sono suscettibili all’infezione, ma frequentemente divengono LTNP (in quanto il recettore è mediamente espresso a livelli più bassi rispetto a individui senza la mutazione). Dopo la scoperta del ruolo fondamentale di CCR5 nell’infezione e del ruolo protettivo della sua variante allelica CCR5-Δ32, molti studi hanno cercato altri correlati genici della condizione LTNP (la mutazione Δ32 era verificabile in ca. il 30% dei LTNP). Diversi altri geni sono emersi con diversa forza correlativa alla condizione LTNP sebbene la modalità di protezione non sia così diretta come nel caso della variante CCR5-Δ32; (c) fattori immunologici. Molti studi hanno evidenziato migliori risposte immunitarie all’infezione da HIV in soggetti LTNP rispetto a popolazioni controllo di progressori normali. Si può complessivamente riassumere che tutte le funzioni immunologiche studiate (risposte linfocitarie T CD4⁺ e CD8⁺, incluse risposte citotossiche, produzione di anticorpi neutralizzanti, secrezione di chemochine leganti CCR5 e di altri fattori solubili protettivi, altri aspetti legati all’immunità innata) abbiano complessivamente indicato come gli individui LTNP posseggano un sistema immunitario più intatto e rispondano più vigorosamente all’infezione rispetto agli individui controllo. Da questa osservazione non è semplice evincere se la migliore risposta immunitaria all’infezione sia la causa della condizione LTNP (almeno nei casi in cui si possano escludere fattori genetici o l’infezione da parte di varianti attenuate del virus), o se piuttosto ne sia la conseguenza. Se fosse vera l’ipotesi causale, ci si dovrebbe chiedere quale delle diverse risposte immunitarie sia veramente protettiva e quali siano invece un corollario epifenomenico. Una parziale risposta a questi quesiti ancora aperti potrà venire dal monitoraggio dei diversi parametri immunitari in individui LTNP che improvvisamente perdono il controllo, anche dopo molti anni, della loro infezione (come dimostrato dall’aumento dei livelli di viremia plasmatica e/o dalla perdita di linfociti T CD4⁺ 〈500 cellule/μl). Complessivamente, gli individui LTNP rappresentano ancora un fenomeno in parte incompreso nella loro natura. È presumibile che la scoperta dei meccanismi sottendenti questa condizione di parziale resistenza allo sviluppo della malattia (alcuni LTNP convivono con la loro infezione da oltre 20 anni) possa essere di grande utilità per lo sviluppo di strategie preventive contro l’infezione (vaccini, microbicidi) applicabili alla popolazione generale.

→ HIV