La seconda rivoluzione scientifica: scienze biologiche e medicina. Ormoni e funzioni endocrine

La seconda rivoluzione scientifica: scienze biologiche e medicina. Ormoni e funzioni endocrine

Ormoni e funzioni endocrine

Il termine ormone (introdotto nel 1905, derivandolo dal greco ὁϱμῶν, eccitante) ha subito, come la maggior parte dei concetti medici, numerose ridefinizioni, ma conserva ancora oggi almeno due dei significati attribuitigli fin dalla nascita: quello di potente agente terapeutico e quello, metaforico, di 'messaggero chimico'. Quest'ultima metafora in particolare, sebbene tuttora utilizzata, nel suo significato tecnico e scientifico ha acquisito una complessità che in origine non aveva. L'impiego degli ormoni in medicina è molto diversificato e va dall'assunzione quotidiana di corticoidi per vari tipi di patologie e di insulina per i diabetici alla controversa terapia sostitutiva in menopausa e alle stimolazioni ormonali necessarie per la fecondazione in vitro. Se si aggiungono la contraccezione orale, i tentativi di 'normalizzare' con l'ormone della crescita la statura di un bambino ritenuto poco o troppo sviluppato, gli antiormoni, l'uso di ormoni dopanti da parte degli sportivi, o il 'ringiovanimento' delle persone anziane, risulta chiaro che oggi si travalica in maniera evidente l'ambito della patologia, ponendo nuovi problemi di ordine etico, economico e politico.

Alle frontiere della scienza

La nozione di ormone emerse in un contesto controverso quando, nel 1889, all'età di 72 anni, Charles-Edouard Brown-Séquard (1817-1894) si iniettò alcune sostanze estratte da testicoli di animali, descrivendo in maniera dettagliata il ringiovanimento e il miglioramento delle proprie facoltà intellettuali che, a suo parere, ne erano conseguiti. Fisiologo brillante, conosciuto soprattutto per le sue ricerche sulla fisiologia del sistema nervoso, già nel 1856 Brown-Séquard aveva dimostrato che, negli animali, l'ablazione delle ghiandole surrenali conduceva alla morte entro ventiquattro ore e concluso, pertanto, che esse erano indispensabili alla vita. Questo esperimento gli era stato suggerito dalle osservazioni anatomocliniche di Thomas Addison (1795-1860), un medico del Guy's Hospital di Londra, che nel 1855 aveva associato in diversi ammalati lo stato di estrema debolezza, accompagnato da anemia e da un'intensa pigmentazione della pelle, all'atrofia delle ghiandole surrenali riscontrata durante l'autopsia. L'interesse di Brown-Séquard per gli organi a struttura ghiandolare risaliva dunque a parecchio tempo prima.

I risultati degli esperimenti del 1856, tuttavia, non avevano suscitato alcun interesse nell'ambiente scientifico, e ancora meno nel pubblico non specializzato, mentre quelli del 1889 scatenarono una violenta controversia, di ordine morale oltre che scientifico, perché toccavano direttamente la questione della sessualità. Brown-Séquard pubblicò i suoi risultati sugli "Archives de physiologie normale et pathologique" e, nel 1893, sul "British medical journal", che le commentò in un editoriale in cui venivano espresse parecchie riserve. I quotidiani francesi e internazionali, invece, pubblicarono la notizia in prima pagina e definirono gli estratti del fisiologo come un elisir di lunga vita. Successore di Claude Bernard (1813-1878) al Collège de France, Brown-Séquard prese in prestito dal suo predecessore l'espressione 'secrezione interna' per designare la sostanza attiva che pensava di aver scoperto nel testicolo. Bernard aveva utilizzato per la prima volta tale definizione nel 1855, durante il suo corso al Collège de France, poi pubblicato sotto il titolo di Leçons de physiologie expérimentale appliquée à la médecine. In quell'epoca le ghiandole a condotto escretore, come le ghiandole salivari e lacrimali, il pancreas e il fegato, cominciavano a essere conosciute bene. Bernard era interessato in modo particolare alla produzione da parte del fegato della bile, che veniva riversata nel tubo digerente, e quindi nell'ambiente esterno, attraverso condotti escretori epatici. Dimostrò che questa ghiandola produceva anche zuccheri che passano nel sangue e creò la dicitura 'secrezione interna' per analogia con le 'secrezioni esterne' delle ghiandole a condotti escretori; successivamente avrebbe introdotto quella di ambiente interno per analogia e in contrapposizione con quello esterno.

I ciarlatani ben presto cominciarono a sfruttare le proprietà degli ormoni sessuali e, verso la fine del XIX sec., si commercializzavano estratti ovarici per le 'malattie delle donne' che andavano dalla sterilità all'isteria. Trarre conclusioni circa gli effetti degli estratti venduti dai farmacisti era molto difficile per i fisiologi dell'epoca; oggi si ritiene che, con il metodo di estrazione utilizzato da Brown-Séquard, non si potessero ottenere che minime quantità di ormoni e che gli effetti osservati dal fisiologo non fossero altro che suggestioni. Se a posteriori gli storici possono criticare facilmente Brown-Séquard ‒ alcuni gli rimproverano di avere causato un 'ritardo' che avrebbe imposto allo sviluppo dell'endocrinologia ‒ occorre rilevare che non sempre è possibile distinguere chiaramente le scienze 'vere' dalle 'false' e si può affermare che la 'terapia di Séquard', come a volte viene chiamata, ebbe effetti tanto positivi quanto negativi, come ha dimostrato la storica Merriley Borell con le sue ricerche pionieristiche.

Il buon esito ottenuto in Gran Bretagna somministrando gli estratti a una donna affetta da ipotiroidismo conferì credibilità agli esperimenti di Brown-Séquard. Nel 1891 George Murray, medico dello University College Hospital, trattò una paziente affetta da insufficienza tiroidea con estratti tiroidei, permettendole così di vivere dai 46 ai 74 anni. A partire dal 1880 si era cominciato ad asportare i gozzi, osservando che l'ablazione totale della tiroide conduceva alla morte in un quadro clinico che ricordava quello dell'insufficienza tiroidea spontanea o mixedema (nome attribuito all'insufficienza tiroidea a causa dei vasti edemi che la malattia comporta); era anche stato dimostrato sugli animali che, trapiantando di nuovo una parte della tiroide asportata, i disturbi venivano compensati e l'animale sopravviveva. Gli studi, condotti da medici e chirurghi, sulle malattie della tiroide avevano dunque preparato il terreno per gli esperimenti di Murray, il quale nel 1889 aveva soggiornato a Parigi ed era sicuramente a conoscenza degli esperimenti di Brown-Séquard. Fu probabilmente per influsso delle proprie osservazioni sugli effetti dell'insufficienza tiroidea e insieme della nuova organoterapia proposta da Brown-Séquard che egli tentò il trattamento con gli estratti tiroidei. Da quel momento in poi i fisiologi si dedicarono immediatamente allo studio sperimentale delle 'secrezioni interne', soprattutto in Gran Bretagna, sotto la direzione di Edward Albert Sharpey-Schäfer (1850-1935), professore di fisiologia allo University College. Sharpey-Schäfer cominciò a interessarsi alle 'secrezioni interne' dopo aver assistito a una dimostrazione degli effetti ipertensivi degli estratti delle ghiandole surrenali fatta da George Oliver (1841-1915), uno dei suoi ex allievi. L'osservazione di questi incredibili effetti, riproducibili e facili da misurare negli animali in condizioni controllate, avrebbe condotto all'elaborazione di criteri di scientificità sui quali tutti i fisiologi dell'epoca avrebbero raggiunto un accordo e che, in seguito, avrebbero portato alla definizione e allo studio sperimentale degli estratti ghiandolari.

Gli inizi sperimentali dell'endocrinologia

Per ridefinire le 'secrezioni interne', Sharpey-Schäfer e Oliver imposero un protocollo sperimentale in tre tempi che avrebbe consentito di classificare come tali le sostanze nuove e quelle prodotte da certe ghiandole della categoria 'a secrezione interna' (ossia prive di condotti escretori o ductless glands per gli inglesi). Il protocollo prevedeva l'ablazione sperimentale dal corpo dell'animale della ghiandola che si intendeva studiare, l'osservazione degli effetti patologici che ne conseguivano e il ristabilimento delle condizioni fisiologiche iniziali ottenuto iniettando nel soggetto gli estratti della ghiandola o trapiantandola nuovamente. Nel laboratorio di Sharpey-Schäfer due fisiologi, Ernest H. Starling (1866-1927) e William M. Bayliss (1860-1924), stavano studiando la regolazione che il sistema nervoso opera sulla secrezione degli enzimi digestivi da parte del pancreas. All'epoca, gli studi sulla regolazione della digestione erano dominati dalla teoria nervosa della scuola pavloviana, secondo la quale la fisiologia digestiva era interamente regolata dal sistema nervoso. Nel 1902, però, Bayliss e Starling dimostrarono che il duodeno secerne una sostanza chimica, che essi chiamarono secretina e che stimola la secrezione degli enzimi pancreatici per via vascolare e non nervosa; a loro avviso, si trattava comunque di un riflesso ma di tipo chimico: l'organismo, informato dell'arrivo degli alimenti nello stomaco, metteva in moto i processi di digestione e di assimilazione grazie alla secretina. Informazione, trasmissione dell'informazione agli organi coinvolti nella digestione, avvio del processo di digestione: dopo aver confrontato le nozioni derivate dalle teorie di Pavlov con quelle emerse dalle ricerche svolte dal laboratorio in cui lavoravano, i due studiosi si rivolsero alla dottrina delle secrezioni interne per dare un senso alla loro scoperta e affermarono quindi che la secretina faceva parte di una categoria di sostanze dagli effetti molto potenti, quelle secrezioni interne alle quali Starling avrebbe attribuito il ruolo di regolatrici delle funzioni organiche. A partire dal 1905 per designare queste nuove sostanze il fisiologo inglese cominciò a usare la definizione di messaggero chimico, utilizzata ancora oggi, ed elaborò anche il concetto di correlazione chimica tra gli organi, assimilando il sistema delle ghiandole endocrine a un secondo sistema nervoso, che controlla il funzionamento dell'organismo facendo circolare nel sangue i messaggeri chimici (è opportuno sottolineare che Brown-Séquard aveva già avanzato l'ipotesi di una funzione di 'solarizzazione' degli organi per le secrezioni interne). Seguendo il consiglio di un linguista, per designare le secrezioni interne Starling utilizzò anche il termine 'ormone'.

A partire da quel momento l'endocrinologia si sarebbe sviluppata nel senso dell'identificazione e dell'isolamento di nuovi ormoni e poco dopo, dell'elaborazione di teorie più sofisticate sul ruolo degli ormoni e delle ghiandole endocrine. All'inizio del XX sec. furono identificati tre nuovi ormoni: la vasopressina, evidenziata dalla scoperta degli effetti ipertensivi della postipofisi nel 1895 da parte di Oliver; l'adrenalina (1901), isolata da Jokichi Takamine (1854-1922), secreta dalla midollare del surrene e responsabile dell'effetto ipertensivo degli estratti surrenali; l'ossitocina, evidenziata da Henry H. Dale (1875-1968) nella postipofisi. Nel 1912 fu dimostrato che il diabete insipido, che è caratterizzato da una grande sete e dalla produzione di urina molto abbondante e diluita, e che va distinto dal diabete mellito, è dovuto all'assenza di vasopressina, l'ormone antidiuretico che ha effetti sia ipertensivi sia antidiuretici. Nel 1913 si riuscirono a ottenere estratti della postipofisi che agivano sul diabete insipido ma erano difficili da manipolare.

Per quanto riguarda l'estrazione degli ormoni, una tappa importante fu raggiunta nel 1922, quando dal pancreas si ottennero estratti terapeutici che agivano sul diabete mellito. Questo successo, spesso presentato come un trionfo della fisiologia, fu in realtà il risultato di un'operazione complessa, nell'ambito della quale clinici, fisiologi e chimici lavorarono insieme per una grande casa farmaceutica. Occorre anche aggiungere che era stato il risultato imprevisto dell'ablazione del pancreas in un cane a condurre nel 1889 Oskar Minkowski (1858-1931) e Joseph von Mering (1849-1908) ad attribuire la causa del diabete mellito a una deficienza di quest'organo: il cane operato, infatti, era diventato diabetico. A partire da questa osservazione di patologia sperimentale si cercò di ottenere estratti di pancreas che agissero sul diabete mellito, ma tra l'inopinata scoperta di Minkowski e von Mering e l'ottenimento di estratti efficaci trascorse molto tempo, a causa di una serie di difficoltà tecniche. La 'scoperta' dell'insulina non obbedì affatto a uno schema lineare derivato dalla fisiologia, che avrebbe condotto a un'applicazione terapeutica, considerata semplice e di non eccessivo interesse storico; al contrario, concorsero alla produzione di questa nuova molecola e alla scoperta dei suoi effetti l'empirismo, le scoperte accidentali, lo scambio di informazioni sulle procedure tra fisiologi, clinici, farmacologi e biochimici. Il nuovo ormone, che ben presto sarebbe stato chiamato insulina, venne sperimentato con successo su alcuni esseri umani a Toronto, segnando una svolta nella storia dell'endocrinologia perché convinse definitivamente la comunità scientifica dell'esistenza degli ormoni, fino a quel momento contestata da una parte dei medici e dei biologi.

Da quel momento presero avvio lo sviluppo dell'endocrinologia e il suo processo di istituzionalizzazione. Negli Stati Uniti la Association for the Study of Internal Secretions, fondata nel 1917, a partire dal 1952 avrebbe preso il nome di Endocrine Society e il termine ormone, introdotto nel 1905, avrebbe definitivamente sostituito quello di secrezione interna. Gli endocrinologi si dedicarono a ricerche finalizzate a determinare le funzioni fisiologiche delle ghiandole endocrine e a elaborare un quadro di interpretazione e di spiegazione teorica dei loro effetti; gli ormoni prodotti dalle ghiandole endocrine (tiroide, pancreas, ghiandole surrenali, paratiroidi, gonadi, neuroipofisi) vennero estratti, isolati e purificati, rendendo la loro utilizzazione più facile, più efficace ma, soprattutto, più precisa. A partire dal 1925, si analizzarono gli effetti degli ormoni ai fini del mantenimento di alcuni specifici parametri all'interno del sangue, scoprendo così che l'insulina, il glucagone e l'adrenalina concorrono a mantenere costante il tasso di glucosio e che le paratiroidi contribuiscono, con i derivati ormonali della vitamina D, a regolare la concentrazione di calcio e di fosforo nel sangue. Se riconoscere gli effetti di questi ormoni fu un lavoro facile e abbastanza rapido, mettere in evidenza e identificare quelli degli ormoni tiroidei, anteipofisari, corticosurrenali e sessuali fu molto più complicato. Le osservazioni cliniche contribuirono notevolmente a comprendere come questa seconda categoria di ormoni agisce sul metabolismo generale, sullo sviluppo e la crescita, sul controllo della riproduzione e la comparsa dei caratteri sessuali.

Un sistema gerarchico

Nell'opera di identificazione degli ormoni e dei loro effetti i maggiori traguardi furono raggiunti intorno al 1935, grazie alla collaborazione tra medici, fisiologi, chimici e farmacologi. Vari ormoni vennero prodotti in grande quantità dall'industria farmaceutica che partecipò a questo enorme lavoro di isolamento, estrazione e purificazione. Alcune molecole ormonali, come la tiroxina e l'androsterone, furono sintetizzate prima del 1935 mentre per la maggior parte di esse questo fu possibile solo dopo il 1950. La doppia struttura dell'ipofisi era già stata messa in evidenza dalla fine degli anni Dieci del Novecento: la postipofisi ha un'origine neurologica embrionale e secerne due ormoni, l'ossitocina che svolge un ruolo importante nel parto, e la vasopressina o ormone diuretico. Una patologia dell'anteipofisi o la sua ablazione sperimentale comportano effetti di insufficienza della secrezione ormonale su tutte le ghiandole endocrine conosciute. Fu quindi avanzata l'ipotesi che l'ipofisi, in quanto ghiandola 'centrale', secernesse ormoni che controllano il funzionamento delle altre ghiandole, dette 'periferiche'; queste ultime, come le ovaie, sono controllate dall'ipofisi e, soprattutto, esercitano a loro volta un controllo su di essa: è il concetto di retrocontrollo o feedback, che fece la sua comparsa in endocrinologia alla fine degli anni Trenta, anche se il termine in sé non sarebbe stato utilizzato che dopo il 1950.

Questa espressione ricorre negli scritti di Fuller Albright (1900-1969), endocrinologo e specialista della regolazione del livello di calcio nell'organismo, il quale spiega che, se all'interno la concentrazione di calcio diminuisce, le paratiroidi che la controllano aumentano il loro tasso di secrezione ormonale; viceversa, se il tasso di calcio sale, la secrezione ormonale rallenta. La nozione di retrocontrollo, la cui nascita di solito viene attribuita affrettatamente alla comparsa della cibernetica, ha quindi anche origini mediche. Inoltre, il concetto di organo bersaglio di un ormone, nato nel 1942 dall'osservazione di situazioni patologiche di 'resistenza' a un ormone, completò il quadro del riflesso chimico di Starling e stimolò la nascita del concetto di recettore endocrino, al quale gli ormoni si legano per produrre i loro effetti. Infine, a partire dal 1955, si aggiunse a questo dispositivo l'ipotalamo: situato alla base del cervello ne è parte integrante e controlla il funzionamento dell'ipofisi ‒ cui è collegato tramite il peduncolo della ghiandola pituitaria ‒ per mezzo di altri 'messaggeri chimici', dei quali progressivamente si è arrivati a spiegare la struttura e le funzioni. Uno degli episodi più noti verificatisi nel corso di queste ricerche è l'identificazione simultanea da parte di Roger Guillemin e Andrew V. Schally del TRH (thyrotropin-releasing hormon, ormone di rilascio della tireotropina), che nel 1977 valse ai due rivali il premio Nobel per la medicina o la fisiologia.

Quanto alla nozione di recettore, inizialmente venne presa in prestito dalla farmacologia e, in un primo tempo, designava il luogo in cui l'ormone si fissava alla cellula bersaglio. Alla fine degli anni Sessanta si cominciarono a costruire per gli ormoni schemi d'azione più sofisticati. Earl Sutherland, medico per formazione e specialista del metabolismo intermedio, utilizzò un dispositivo sperimentale, messo a punto per lo studio del metabolismo del glucosio che consisteva nell'incubare alcune sezioni di fegato per studiare la formazione dei metaboliti del glucosio e del glicogeno. Nel 1940, quando Sutherland cominciò la sua ricerca, si pensava che gli ormoni agissero attivando diversi enzimi del metabolismo intermedio. In un primo tempo, egli confermò che due ormoni iperglicemizzanti (l'adrenalina e il glucagone) aumentavano la sintesi di un enzima presente nelle sezioni di fegato e necessario alla trasformazione del glicogeno in glucosio ma, nel corso dei suoi esperimenti, scoprì in modo fortuito un fattore intermedio che si intrometteva tra l'ormone e l'enzima e che, in seguito, sarebbe stato identificato come un nucleotide, l'AMP ciclico (adenosinmonofosfato). Questa scoperta interessava anche i biochimici perché i nucleotidi erano le molecole del momento (essendo i costituenti del DNA) ma Sutherland, deciso a creare un nuovo settore di ricerca, cercò di convincere dell'importanza della sua molecola soprattutto gli endocrinologi. Nel 1965 la battezzò 'secondo messaggero' e ipotizzò un quadro d'azione degli ormoni in cui questi ultimi da lui denominati 'primi messaggeri', attivavano la sintesi del 'secondo messaggero'. Utilizzando il termine messaggero egli andò così a collocarsi nel solco del linguaggio usato da Starling a partire dal 1905, adattato però al gusto dell'epoca, arricchito dalla cibernetica e dalla teoria dell'informazione tanto in voga negli anni Sessanta, e utilizzato anche dalla biologia molecolare. Gli endocrinologi si riconobbero senza difficoltà in questo linguaggio che spostava l'attenzione dall'organo alla cellula.

Tra il 1970 e il 1980 vennero sistematizzati i concetti fondamentali di quello che sarebbe divenuto il campo dell'invio di segnali e della comunicazione tra le cellule viventi che si scambiano continuamente messaggi. Trasportati dal sangue, i primi messaggeri raggiungono tutte le cellule dell'organismo ed è dunque necessario che le cellule bersaglio siano provviste di un dispositivo di riconoscimento e di decodifica del segnale che viene loro trasmesso: si tratta del recettore, una grossa molecola di natura proteica. Alcune complementarità fra le strutture spaziali e le ripartizioni di cariche elettriche consentono il 'riconoscimento' del primo messaggero da parte del recettore. Nella cellula esiste un sistema di traduzione che consente di produrre l'effetto biologico; all'insieme di questi processi di traduzione è stato dato il nome di trasduzione dei segnali (termine preso in prestito dalla biologia molecolare) e sono state identificate famiglie di recettori caratterizzate, come le altre proteine, da uno straordinario polimorfismo. Infine, l'invenzione del termine 'secondo messaggero' ha reso più facile raggruppare gli ormoni, i neurotrasmettitori classici e i numerosi neuropeptidi in un'unica classe di oggetti biologici, quella dei 'primi messaggeri'.

Nel 1923 Starling aveva tenuto al Royal College of Medicine di Londra una conferenza intitolata The wisdom of the body, nel corso della quale aveva espresso la sua volontà di tentare di controllare il corpo umano individuale e il corpo sociale e aveva proposto un'etica dominata dalla conoscenza scientifica. Secondo il suo punto di vista occorreva infatti interferire artificialmente con i fenomeni naturali per rispondere ai bisogni e ai desideri umani. Fin dall'inizio gli ormoni sono stati concepiti come doppi agenti, da una parte strumenti terapeutici indispensabili in campo clinico ma anche, dall'altra, strumenti di controllo e di regolazione dei corpi individuali e sociali. Tale dualità illustra pienamente la tesi di Michel Foucault, secondo il quale alla fine del XVIII sec. il rimodellamento dei corpi sani e il controllo delle popolazioni erano divenuti funzioni molto importanti della medicina.