differenziamento neuronale

differenziamento neuronale

Lo stadio di sviluppo del cervello nel quale le cellule acquisiscono caratteristiche strutturali e funzionali distintive, come risultato dell’espressione di classi specifiche di geni.

Il processo di migrazione

Le diverse regioni del sistema nervoso sono costituite essenzialmente da due tipi cellulari: neuroni, che si suddividono in una grande varietà di sottoclassi, e cellule gliali, con funzione supporto. Essi si originano a partire da precursori neurali in grado di proliferare, di migrare e di differenziare. Sottotipi neuronali diversi si originano per proliferazione di precursori in regioni diverse del cervello, dove i fattori secreti, che favoriscono la regionalizzazione, partecipano anche all’attivazione di specifici programmi di differenziamento, controllati sempre a livello genico; tali segnali favoriscono l’espressione di fattori trascrizionali chiave che indirizzano cellule, originariamente uguali, verso destini neurali diversi. Così si originano neuroni con proprietà elettriche diverse, tali da risultare eccitatori o inibitori. Nel cervello adulto, i diversi sottotipi neuronali non sono più segregati nelle loro regioni di origine, ma risultano mescolati tra loro così che, con le loro diverse attività elettriche, possano regolare e modulare reciprocamente le loro funzioni. La diffusione dei neuroni in aree del cervello diverse dalla loro regione d’origine avviene tramite un processo di migrazione, che permette ai neuroni di trovarsi ‘al posto giusto nel momento giusto’. Una volta raggiunta la loro destinazione finale, i neuroni completano il processo di differenziamento, che precedentemente era stato solo avviato, e creano connessioni con gli altri neuroni presenti, formando una rete complessa. Quei neuroni che non riescono a formare i contatti corretti, verranno eliminati per apoptosi.

Proliferazione dei neuroni

Il cervello si sviluppa dalla parete di cinque cavità piene di liquido che permangono anche nell’età adulta e costituiscono il sistema ventricolare (➔ cervello, sviluppo del). All’inizio dello sviluppo, la parete delle vescicole consiste di soli due strati: la zona ventricolare (VZ) adiacente ai ventricoli, e la zona marginale (MZ), che aderisce alle sovrastanti meningi. La regione ventricolare è costituita da precursori neurali con un’alta capacità proliferativa; ciò consente che da un numero relativamente basso di cellule, tipico degli stadi di sviluppo precoci, si arrivi ai circa 100 miliardi di neuroni che costituiscono un cervello adulto. La corteccia cerebrale è sicuramente la regione del cervello in cui la proliferazione neuronale è stata meglio studiata. I precursori dei neuroni principali della corteccia si chiamano cellule di glia radiale, in virtù della loro morfologia allungata. Tali cellule si dividono in modo diverso a seconda delle fasi dello sviluppo: precocemente, quando è necessario espandere la popolazione di precursori, esse si dividono in modo simmetrico, originando due cellule identiche a sé stesse, che continuano a proliferare. Successivamente, si dividono in modo asimmetrico, dando origine a una cellula uguale e a un’altra cellula postmitotica, detta neuroblasto, che non prolifera più ma esce dalla zona ventricolare a formare la corteccia. Nell’uomo, la maggior parte dei neuroni corticali si origina fra la quinta settimana e il quinto mese di gestazione, raggiungendo la strabiliante velocità di 250.000 nuovi neuroni al minuto.

Migrazione e differenziamento dei neuroblasti

La migrazione è una caratteristica ubiquitaria dello sviluppo che porta le cellule a posizionarsi correttamente e ad assumere le appropriate relazioni spaziali. I meccanismi molecolari che guidano la migrazione dei neuroni sono ampiamente studiati, e a oggi, ne sono noti essenzialmente due: l’espressione di recettori che permettono di rispondere a determinati fattori i quali possono fungere da attrattori o repulsori per i neuroblasti, e l’adesione cellula-cellula o della cellula con le proteine della matrice extracellulare. Durante lo sviluppo del sistema nervoso questo processo porta le diverse classi di neuroni a incontrarsi in modo da interagire adeguatamente. Dopo la loro formazione nella zona ventricolare, i neuroblasti iniziano a migrare, percorrendo talvolta distanze significative prima di raggiungere la loro posizione finale. Essi possono muoversi lungo due traiettorie principali, radiale o tangenziale, a seconda che sia parallela o perpendicolare alle cellule di glia radiale. Si muovono radialmente, per es., i neuroblasti che, nella corteccia cerebrale, abbandonano la zona ventricolare per dare origine ai neuroni glutammatergici della corteccia: essi si allontanano ‘scorrendo’ sulle cellule di glia radiale, come un vagone su dei binari. Devono percorrere più strada, invece, i precursori dei neuroni GABAergici, altri componenti essenziali della corteccia cerebrale: essi si originano solo nel telencefalo ventrale e ;raggiungono la corteccia tramite migrazione tangenziale. I precursori dei neuroni glutammatergici della corteccia migrano sfruttando entrambi i meccanismi sopra esposti; per es., le connessine (Cx26 e Cx43) e le integrine (α3β1) sono essenziali per l’interazione tra neuroblasti e cellule di glia radiale, che ne orientano la migrazione; il segnale propulsivo è costituito invece da proteine secrete dalle meningi tra cui la reelina, che attrae ogni ondata di neuroblasti prodotti. La reelina interagisce con i suoi specifici recettori ApoEr2 e Vldr presenti sulla superficie dei neuroblasti e permette loro di superare i neuroni già presenti e di posizionarsi nello strato più esterno della placca corticale. In tal modo la corteccia viene assemblata dall’interno verso l’esterno. In modo simile, i neuroni GABAergici che giungono in corteccia sono attratti dalla neuregulina, una proteina rilasciata dalla corteccia che interagisce con il recettore ErBb4 presente sulla loro superficie. Inoltre questi neuroni vengono respinti dalla regione ventrale del telencefalo da molecole repulsive, come le semaforine, che quindi li indirizzano verso la corteccia. Una volta raggiunta la loro posizione nel cervello, i neuroblasti completano il proprio differenziamento, programmato a livello genico, sin dall’uscita dal ciclo cellulare. A questo punto iniziano i cambiamenti morfologici della cellula, con la comparsa di un assone, di un albero dendritico e di sinapsi, che permettono di prendere contatti con i neuroni circostanti. I neuroni completano la loro maturazione anche da un punto di vista biochimico ed elettrico, diventando così pienamente funzionali.

Sviluppo postnatale: eliminazione di cellule e sinapsi

Alla nascita, il lavoro di sviluppo delle connessioni nervose non è ancora terminato. Esse vengono rifinite in un periodo che va da poco prima del parto fino a tutta l’adolescenza, in cui avviene una riduzione su larga scala del numero dei neuroni e delle sinapsi già formate. L’eliminazione dei neuroni durante la formazione delle vie nervose avviene per apoptosi. Dopo che gli assoni hanno raggiunto i loro bersagli e la formazione sinaptica è iniziata, c’è un declino progressivo nel numero di assoni e di neuroni presinaptici dovuto alla competizione per le neurotrofine. Tali molecole, di cui fanno parte l’NGF e il BDNF, agiscono su recettori presenti sui neuroni permettendone la sopravvivenza. Poiché sono prodotti in quantità limitata, i neuroni che non ricevono tali segnali sono destinati alla morte. Di fianco alla riduzione del numero di neuroni, si verifica anche una netta diminuzione del numero di sinapsi di ciascun neurone: infatti, la capacità sinaptica dei neuroni immaturi supera del 50% quella delle cellule adulte. La perdita della maggior parte delle sinapsi avviene proprio durante l’adolescenza. Tale meccanismo di rimodellamento è guidato da stimoli esterni in grado di ‘personalizzare’ finemente la complessa rete neuronale di ogni individuo.