Connettivo

Connettivo

Il nome di tessuto connettivo viene dato a un vasto gruppo di tessuti che presentano caratteristiche morfologiche diverse, ma che hanno tutti derivazione mesenchimale e alcune proprietà comuni, fra le quali la presenza di un'abbondante sostanza intercellulare, costituita da una componente amorfa, nella quale sono immerse cellule (fisse, come i fibroblasti e gli adipociti, o mobili, come i monociti, le plasmacellule e i linfociti), e da una componente fibrosa, che comprende fibre collagene, reticolari ed elastiche (v. il capitolo Cellule e tessuti, Tessuto connettivo). Sono connettivi il sangue, la linfa, il tessuto adiposo, il tessuto osseo, il tessuto cartilagineo, nonché il tessuto (connettivo propriamente detto) interposto fra i capillari e le cellule che, oltre ad avere una funzione di sostegno, regola gli scambi tra sangue e tessuti parenchimali. Va ascritta al connettivo anche un'azione morfogenetica in quanto, nello sviluppo, rappresenta un substrato essenziale per la normale evoluzione degli organi.

1. Filogenesi e ontogenesi

Il connettivo si trova non soltanto in tutti i Vertebrati, ma comincia ad apparire nei vermi piatti, spesso parassiti, nei quali sono presenti, durante lo sviluppo embrionale, i tre foglietti germinativi da cui deriveranno tutti i tessuti e organi del corpo. Nella maggior parte degli animali il differenziamento nei vari tipi di cellule, tessuti e organi che svolgono specifiche funzioni inizia, infatti, nelle prime fasi dello sviluppo embrionale con la formazione di tre strati di tessuti, detti foglietti germinativi, comuni a tutti gli animali superiori: ectoderma, mesoderma, entoderma. L'organizzazione dell'embrione nei tre foglietti corrisponde in linea generale a quella dell'adulto, caratterizzata dall'intestino all'interno, l'epidermide all'esterno e il tessuto connettivo e muscolare fra i due. Semplificando, si può dire che questi tessuti adulti derivino rispettivamente dall'entoderma, dall'ectoderma e dal mesoderma, anche se esistono alcune eccezioni. Tale disposizione ha uno scopo funzionale: per es., la funzione sensoriale deriva dalla specializzazione del foglietto più esterno, quello cioè che mette l'organismo a contatto con l'ambiente, mentre le strutture dell'apparato digerente derivano dallo strato più interno. Con l'avanzare del processo evolutivo, negli animali comparvero nuove strutture per la locomozione, per il trasporto interno e per un più efficace sostegno del corpo, originate da un nuovo foglietto embrionale, il mesoderma. I vermi piatti possono appunto essere considerati come il primo gruppo nel quale si osserva un mesoderma differenziato. I vari phyla animali presentano le maggiori differenze soprattutto nelle strutture derivate dal mesoderma. Nelle spugne, nelle meduse e nei coralli tutti i tessuti dell'adulto hanno origine ecto- ed entodermica; fra i due strati è presente una sostanza gelatinosa di sostegno, chiamata mesoglea, costituita principalmente da ectoderma, il cui spessore può essere anche notevole, come nelle meduse. Questa struttura, in un certo senso paragonabile al tessuto connettivo embrionale, è quella che determina l'aspetto gelatinoso e trasparente delle meduse, rendendole poco visibili ai predatori. Si ritiene che questi animali rappresentino una linea evolutiva separatasi precocemente dalle altre. Durante lo sviluppo embrionale il connettivo si origina da un derivato del mesoderma, chiamato mesenchima, un tessuto lasso costituito da cellule mobili che possono sia restare libere sia riaggregarsi, senza formare mai strutture compatte. Le cellule sono generalmente stellate e circondate da una sostanza amorfa. Possiedono caratteristiche ameboidi e in alcune regioni, specialmente negli stadi precoci, possono portare materiale nutritizio agli organi e tessuti in sviluppo e asportarne prodotti catabolici. Le cellule mesenchimali presentano una notevolissima varietà di differenziamenti. Possono dare origine, per es., a condrociti, cui è dovuta l'elaborazione della matrice cartilaginea, a osteociti, che formano il tessuto osseo, a cellule che assumono la funzione di riserva del grasso, costituendo il tessuto adiposo. Un gruppo di cellule mesenchimatiche altamente specializzate dà, inoltre, origine al sangue.

2. Patologia

Si dà il nome di connettiviti a un gruppo di malattie con manifestazioni cliniche polimorfe, contraddistinte da lesioni diffuse del connettivo a carattere infiammatorio, con lesioni vascolari e alterazioni necrotico-degenerative del connettivo.Le connettiviti comprendono il lupus eritematoso sistemico, l'artrite reumatoide e le sue varianti, la sclerodermia, la sindrome di Sjögren, la dermatomiosite e altre forme meno frequenti. Rientrano nella categoria delle connettiviti anche le vascoliti immunologiche (panarterite nodosa, sindrome di Wegener ecc.). Sono malattie tra loro estremamente eterogenee che hanno alcune caratteristiche in comune: l'insorgenza di segni e sintomi di infiammazione cronica su una base, specialmente per alcune, di predisposizione genetica ad anomalie dell'immunoregolazione; un'alterata risposta immunitaria costituita dalla presenza nel sangue e nei tessuti di anticorpi contro cellule e strutture del proprio organismo, detti autoanticorpi. Vengono, infatti, definite anche malattie autoimmuni. Esse tendono ad avere andamento cronico, si prolungano per mesi e anni, con riacutizzazioni e remissioni che giungono anche fino alla completa scomparsa clinica della malattia.

Pur in assenza di accurati dati epidemiologici, sembra che il numero di soggetti affetti da questo tipo di patologie sia in aumento. Tra le malattie più frequenti vi sono l'artrite reumatoide e il lupus eritematoso sistemico, mentre la panarterite nodosa, il morbo di Still, la polimiosite e la dermatomiosite sono più rare. La malattia reumatica, quella cioè responsabile della cardiopatia reumatica, ampiamente diffusa fino agli anni Cinquanta-Sessanta, si presenta attualmente con un'incidenza molto inferiore a quella dell'artrite reumatoide, pur avendo manifestato una recrudescenza negli anni Novanta.

L'eziopatogenesi è solo in parte conosciuta: sono state prese in considerazione varie ipotesi, fra le quali quella genetica e quella infettiva. Al momento si ritiene che alla base della patogenesi delle malattie autoimmuni vi sia l'innesco di reazioni immunoinfiammatorie, scatenate anche da eventuali agenti microbici ma favorite da un terreno immunogeneticamente predisposto, in cui esista cioè una predisposizione genetica allo sviluppo e al mantenimento di questo tipo di reazioni.

Le connettiviti sono malattie sistemiche o meglio polisistemiche, in quanto possono interessare l'intero organismo con manifestazioni di tipo artritico, vascolitico e visceritico, cioè con alterazioni infiammatorie a carico, rispettivamente, di articolazioni, vasi e organi interni. Pertanto, i soggetti affetti da una malattia autoimmune devono essere sottoposti a un esame fisico completo, con particolare attenzione alla pressione arteriosa, alla temperatura corporea, alla cute, alle articolazioni, ai muscoli, ma anche ai linfonodi, al fegato, al cuore, ai polmoni, ai reni, al sistema nervoso e agli occhi. Gli esami di laboratorio generalmente evidenziano la positività, cioè l'alterazione di indici di infiammazione e di funzionalità di vari organi come rene, fegato, midollo ecc., oltre alla presenza di autoanticorpi più o meno specifici. In certi casi, i dati ematochimici possono risultare normali anche con malattia attiva; viceversa, in altri, la positività di alcuni dati può non significare necessariamente l'insorgenza della patologia.

La valutazione dei sintomi, cioè l'espressione clinica della malattia, permette di inquadrare il tipo di connettivite. Molto spesso artromialgie, cioè dolori articolari e muscolari, non sono manifestazioni connettivitiche ma possono derivare da reumatismi di tipo fibromiositico o muscolari, o essere la manifestazione muscoloscheletrica di alterazioni psichiche, specialmente a carattere ansioso-depressivo. Per questi ultimi è stata introdotta la locuzione 'reumatismo psicogeno'.

L'esame delle articolazioni deve considerarne la forma, il colore, la temperatura, l'eventuale aumento di volume. Il decorso dell'artrite, cioè dei segni e dei sintomi di infiammazione articolare, può chiarire la sua natura. Per es. l'artrite migrante è caratteristica della malattia reumatica; in questo caso l'artrite, mentre colpisce una nuova articolazione, lascia quella precedentemente interessata. Nell'artrite reumatoide, invece, l'interessamento di nuove articolazioni si aggiunge a quello delle articolazioni precedentemente colpite, per cui si parla di forme additive. Le alterazioni radiologiche sono di solito tardive, specialmente nel corso di artriti infiammatorie; perciò reperti normali non escludono questo gruppo di malattie.

Infine, un altro aspetto caratteristico delle connettiviti è lo sconfinamento frequente di una forma nell'altra, con possibile comparsa di un gran numero di sovrapposizioni di quadri clinici differenti, cioè di sindromi cosiddette overlap.

La terapia di queste malattie si basa sull'uso di farmaci antinfiammatori, di cortisonici e loro derivati e di immunosoppressori, quali la ciclofosfamide, il metotrexate, la ciclosporina.

a) Lupus eritematoso sistemico. Il lupus eritematoso sistemico (LES), o 'eritematode' o 'eritematode sistemico', deve il suo nome alla somiglianza delle lesioni cutanee erosive con quelle prodotte da morsi di lupo. Il termine lupus, già impiegato da Ippocrate per designare una malattia sfigurante che erodeva la pelle del viso, è stato usato per indicare dapprima la tubercolosi cutanea (lupus vulgaris) e successivamente il LES, una malattia che può essere considerata il prototipo delle patologie autoimmuni e che è caratterizzata da una singolare aberrazione biologica: l'autoaggressione.

Nell'eziopatogenesi sembrano essere coinvolti molti fattori: genetici, immunologici, microbici, ormonali e ambientali, anche se non si sono ancora ottenute delle certezze. Il LES è considerato al momento attuale una 'sindrome da fattori dell'ospite e ambientali' fra i quali devono essere inclusi la luce solare, i farmaci, i virus tipo C. Gli agenti microbici non sono la causa principale, ma forse dei primi inter pares. L'osservazione che il sesso femminile è colpito in circa l'80% dei casi, la notevole frequenza di riacutizzazioni in gravidanza, la rarità della malattia all'infuori dell'età feconda, fanno sospettare un ruolo degli ormoni femminili e forse anche degli androgeni nella patogenesi. In sintesi, il LES può essere definito come una malattia da causa sconosciuta, caratterizzata da molteplici anomalie immunitarie. Normalmente l'organismo non attua alcun tipo di risposta immunitaria verso i propri tessuti (fenomeno detto di tolleranza verso il self). Le malattie autoimmuni, e in particolare il LES, si verificano quando si instaura una risposta immunitaria verso il self, cioè verso tessuti e organi propri; si innesca quindi una serie di reazioni immunitarie come se l'organismo fosse esposto a un agente infettivo, ma l'antigene infettivo è sostituito da antigeni tissutali propri, cioè dai costituenti di propri organi. Si osserva, quindi, la produzione da parte dell'organismo di anticorpi contro costituenti delle proprie cellule (autoanticorpi), in particolare anticorpi antinucleari ANA (Antinuclear antibodies) o FAN (fattori antinucleari dell'immunofluorescenza), o anticorpi antiDNA umano a singola o doppia elica. Molti tipi di autoanticorpi si ritrovano nel siero dei pazienti affetti da questa malattia. Se ne possono distinguere almeno due gruppi principali: 1) anticorpi antinucleo, diretti contro componenti dei nuclei cellulari e tra questi l'antiDNA nativo o a doppia elica e l'antiDNA denaturato, o a singola elica, l'anti-istone, l'antiRNA, gli anticorpi nucleari estraibili in soluzione salina (ENA, Extractable nuclear antibodies), come l'antiSm, gli anticorpi Ro-SSA e La-SSB, e altri; 2) anticorpi anticitoplasmatici diretti contro componenti citoplasmatiche, tra i quali antieritrociti, antileucociti, antipiastrine, anticellule nervose, antitiroide, antiglobuline, anticellule parietali gastriche, antifattori della coagulazione, anticoagulante lupico e anticardiolipina che fanno parte degli anticorpi antifosfolipidi. Questi ultimi possono dare origine a una propria sintomatologia perché sono responsabili di un complesso di danni organici, riuniti sotto la dizione di 'sindrome da anticorpi anticardiolipina', contraddistinta da aborti spontanei recidivanti, trombosi vasale, piastrinopenia ecc. Il quadro clinico del LES è caratterizzato da un gran numero di possibili combinazioni sintomatologiche, tali da non poter essere previste o descritte dettagliatamente. Proprio per l'eterogeneità della sintomatologia, il LES viene anche chiamato 'il grande mimo', in quanto sembra mimare molte altre malattie con le quali può essere inizialmente confuso. Anche le modalità di esordio della malattia sono estremamente variabili; molti pazienti presentano solo un piccolo numero di sintomi apparentemente insignificanti, in altri la patologia si manifesta in modo improvviso con un quadro grave o fulminante. Tra i due estremi sono possibili tutte le gradazioni intermedie. Un aspetto da ricordare che accomuna il LES a gran parte delle malattie a carattere polisistemico è che, proprio per il loro imprevedibile e multiforme quadro clinico iniziale, possono venire diagnosticate con notevole ritardo e difficoltà. La febbre, presente nell'80% dei casi, è spesso elevata con punte a 40-41 °C; talvolta, invece, è una febbricola. Frequenti sono le alterazioni cutanee o mucose che possono rappresentare l'aspetto predominante della malattia. La lesione cutanea più caratteristica è l'eritema 'a farfalla', costituito da chiazze eritematose irregolari, a volte rilevate, disposte a farfalla sul dorso del naso e sulle regioni zigomatiche adiacenti.

Le manifestazioni articolari con artriti e miositi, cioè quadri di infiammazione articolare e muscolare, sono presenti nel 90% dei casi e raramente vanno incontro a deformità articolari. In corso di LES le manifestazioni cardiache sono tra le più importanti e compaiono nel 30-50% dei casi. Interessano il pericardio, il miocardio e l'endocardio. Tipica è l'endocardite di Libman-Sacks, che sembra prediligere le valvole mitrali e la tricuspide. È stata osservata, con frequenza crescente, la presenza di sofferenza coronarica con angina pectoris fino all'infarto. Nelle forme più gravi si rileva un interessamento del sistema nervoso centrale e periferico (neuro-LES). Il coinvolgimento renale, caratterizzato dal complesso quadro della nefrite lupica, è una complicanza molto ricorrente e condiziona il decorso e la prognosi del LES. Nella maggior parte dei casi si osserva una glomerulonefrite silente con lesioni morfologiche di scarsa importanza clinica. In altri casi la nefropatia può risultare clinicamente silente pur in presenza di lesioni morfologiche più gravi. Clinicamente si può osservare una lieve o massiva presenza di proteine, sangue, globuli bianchi e cilindri nelle urine. Perciò è frequente in corso di LES l'indicazione per una biopsia renale con intento sia diagnostico sia prognostico e terapeutico. Nel 40% dei casi vi è anche interessamento polmonare, in particolare pleurico. Nel processo patologico, inoltre, è coinvolto l'occhio con congiuntiviti, uveiti, vascolite retinica, e il fegato con il quadro dell'epatite lupica.

b) Artrite reumatoide. L'artrite reumatoide è definita come una poliartrite bilaterale simmetrica additiva erosiva, determinata dall'infiammazione cronica di un componente dell'apparato articolare: la membrana sinoviale. La malattia è caratterizzata dall'interessamento di più articolazioni, generalmente le piccole articolazioni, come quelle delle mani e dei piedi, che vengono colpite in modo simmetrico; tende a coinvolgerne un numero sempre maggiore (carattere additivo) e a evolvere verso le deformità articolari e l'anchilosi.

In Italia l'artrite reumatoide colpisce circa l'1% della popolazione. Si riscontra più frequentemente nel sesso femminile, 2-4 volte rispetto a quello maschile. Di solito inizia tra i 20 e i 50 anni, pur potendo esordire a qualunque età. In alcuni paesi, come la Gran Bretagna, è molto diffusa e colpisce fino a oltre il 16% delle donne di età compresa tra i 65 e i 74 anni. L'eziologia è ancora ignota. Così come per il LES, sono state prese in considerazione varie ipotesi, tra le quali quella infettiva e quella genetica.

Anche l'artrite reumatoide è una malattia legata a un difetto della regolazione della risposta immunitaria, caratterizzata dalla presenza nel siero di gruppi di anticorpi che reagiscono in maniera specifica con le immunoglobuline umane dando luogo alla formazione dei cosiddetti fattori reumatoidi (FR), correlati con la reazione immunitaria cronica a livello sinoviale. Raramente si osserva la comparsa di una vascolite reumatoide, cioè di un interessamento immunologico anche a livello dei vasi. In questo caso, sono anche presenti neuropatia periferica, lesioni cutanee e viscerali, secondarie a ostruzione trombotica vascolare oppure a malattia attiva extrarticolare (pleurite, pericardite).

La sintomatologia comprende rigidità articolare mattutina (per oltre 30 minuti al risveglio), dolore, tumefazione delle articolazioni, colpite con impotenza funzionale, sublussazioni, anchilosi. Le deformità più caratteristiche delle mani sono la riduzione dell'estensione delle dita (2° e 5° dito), mani a 'colpo di vento' per la deviazione ulnare delle dita, mano e dita a 'collo di cigno'. Nelle forme più gravi, generalmente associate con la vascolite, si osserva a livello sottocutaneo il 'nodulo reumatoide' di consistenza duroelastica, localizzato più frequentemente sulla superficie estensoria dell'avambraccio, ma anche in altri distretti.

c) Sclerosi sistemica progressiva (sclerodermia). La sclerosi sistemica progressiva è caratterizzata da tumefazione, ispessimento e indurimento della cute, interessamento dei piccoli vasi di organi interni (esofago, intestino, cuore, polmone, rene). La malattia può manifestarsi in forma lieve, compatibile con una lunga vita, ma in molti casi vi è un esteso coinvolgimento viscerale, a volte rapidamente progressivo. Le alterazioni del volto (facies sclerodermica) e delle mani sono così tipiche che la diagnosi è spesso ispettiva o viene sospettata stringendo la mano del malato. L'alterazione più tipica e grossolana è costituita da fenomeni di sclerosi o fibrosi a livello della cute e di numerosi altri organi. Il viso può diventare amimico, la progressiva riduzione dell'apertura della bocca porta ad aspetti cosiddetti a muso di topo. Si osservano discromie, cioè alterazioni del colorito cutaneo da iperpigmentazione melanotica, e teleangectasie. Calcificazioni sottocutanee compaiono di solito alla punta delle dita. Un'altra componente sintomatologica della sclerosi sistemica progressiva è costituita dal fenomeno vascolare funzionale (vasospasmo parossistico), che corrisponde al fenomeno di Raynaud. Esso consiste in una reazione vasomotoria trifasica: il pallore iniziale, da vasocostrizione, è seguito da una cianosi caratterizzata da una colorazione violacea della cute, e quindi da iperemia e tumefazione, con il ritorno del flusso. Spesso si associa all'esposizione al freddo, ma può anche essere scatenato da stress. Si manifesta in oltre il 90% dei pazienti affetti da sclerosi sistemica progressiva. È ben evidente a livello degli arti superiori, e sembra che sia presente anche in organi come il rene, il polmone, il cuore.La sclerosi sistemica progressiva interessa più frequentemente le donne che gli uomini. I sintomi iniziali compaiono tra il 3° e il 4° decennio di vita. In particolare, la cosiddetta sindrome CREST si riferisce a una tetrade di reperti: calcinosi (C), fenomeno di Raynaud (R), esofagopatia (E), sclerodattilia (S), teleangectasie (T). Sebbene sia logico che soggetti con tale sindrome alla fine sviluppino il tipico interessamento viscerale, in molti la malattia sembra limitarsi al coinvolgimento cutaneo per un lungo periodo.

d) Sindrome di Sjögren. La sindrome di Sjögren è caratterizzata dalla presenza contemporanea della triade secchezza oculare, secchezza della bocca e delle mucose, con o senza tumefazione delle ghiandole salivari, e spesso artrite reumatoide. I primi due elementi della triade sono sufficienti per la diagnosi della 'sindrome secca'.

I sintomi oculari sono sensazione di corpo estraneo, di sabbia e di ruvidezza, specie al mattino per secchezza oculare, accumulo di secrezioni spesse, eritema, sensibilità alla luce, stanchezza oculare, diminuita acutezza visiva, bruciore, erosioni e ulcerazioni dell'epitelio corneale, raramente perforazioni. I sintomi orali della sindrome di Sjögren comprendono la sensazione di secchezza orale, la diminuzione o l'assenza di saliva, la difficoltà nel formare un bolo del cibo ingerito, specie se asciutto, accelerazione della carie, fissurazioni della lingua, disfagia, perdita del gusto e alterazioni anche dell'odorato. Possono essere coinvolte altre ghiandole esocrine: vi può essere perdita delle secrezioni pancreatiche, ipoacloridria, secchezza del derma e scarsezza di secrezione vaginale. Nel siero di questi pazienti si ritrovano fattori reumatoidi, gli ANA designati come SSA e SSB, altri autoanticorpi tra i quali quelli antiparete gastrica, antiantigeni dei dotti salivari. Nella sindrome di Sjögren vi può essere lo sviluppo di veri linfomi e per questo tale malattia viene considerata intermedia, un ponte, tra malattie autoimmuni e le forme neoplastiche.

e) Vascoliti. La vascolite è un processo infiammatorio con evoluzione in necrosi, cioè morte cellulare e tissutale, che colpisce in modo più o meno esteso la parete dei vasi. L'alterata struttura della parete endoteliale provoca trombosi, cioè l'occlusione del vaso con conseguente ischemia del tessuto irrorato dal vaso interessato; anche l'emorragia è conseguenza dell'alterata struttura della parete vasale. In fase avanzata si giunge alla fibrosi e a reazioni granulomatose.Le vascoliti comprendono un gruppo di patologie molto esteso. I meccanismi patogenetici sono diversi per le singole forme di vascolite, ma sono generalmente associati a un'iperattivazione immunitaria, dovuta all'attivazione di processi immunologici di tipo autoimmune.

La sintomatologia è estremamente varia e complessa ed è strettamente dipendente dalla sede e dal calibro dei vasi colpiti dal processo vascolitico. Il coinvolgimento di vasi di grosso calibro, come nell'arterite di Takayasu, induce una sintomatologia di tipo stenotico-trombotico a carico dell'aorta, e dei grossi rami arteriosi che da essa si diramano (arterie carotidi, arterie succlavie). La panarterite nodosa interessa le arterie di medio e piccolo calibro dei muscoli. La sintomatologia è prevalentemente caratterizzata dall'interessamento cardiaco, anche secondario, all'ipertensione arteriosa, spesso presente. Manifestazioni neurologiche periferiche tipo polinevriti si sviluppano rapidamente e precocemente.

Nelle vascoliti dei vasi di medio e piccolo calibro è dominante la sintomatologia a carico di rene, polmone, cute e mucose, come accade in particolare nella sindrome (granulomatosi) di Wegener, nella sindrome di Churg-Strauss, nella sindrome (porpora) di Schönlein-Henoch.

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