CHININA
CHININA (sinonimo: metilcupreina; fr. quinine; sp. quinina; ted. Chinin; ingl. quinine)
C20 H24 O2 N2 + 3H2O. È uno dei più importanti alcaloidi delle cortecce di china (v.). Fourcroy (1792), Vauquelin (1809), Gomez (1811), Pfaff (1814) già cercarono di isolarne il principio attivo; però solo nel 1820 Pelletier e Caventou riuscirono a isolare la chinina insieme con la cinconina. Liebig (1838) e poi Regnault e Strecker ne stabilirono la formula. Molti autori proseguirono questi studî.
Non si può disgiungere la trattazione della chinina da quella degli altri principali alcaloidi delle chine, sia perché essi furono studiati contemporaneamente, sia perché hanno contegno chimico e azione terapeutica molto simile, conseguenza della loro analogia di costituzione.
Le cortecce di molte piante del genere Cinchona e Remija (Rubiacee) contengono un gran numero di alcaloidi; finora ne furono isolati almeno 24: cinconina, cinconidina, chinina, chinidina (conchinina, idrocinconina, cincotina), idrocinconidina (cincamidina), idrochinina, idrochinidina (idroconchinina), cupreina, omochinina, chinicina (chinotossina), chinamina, conchinamina, aricina, cusconina, diconchinina, paricina, dicinconina, cinconamina, cairamina, cairamidina, concairamina, concairamidina, concusconina. I più importanti sono: chinina e chinidina (o conchinina) C20H24O2N2; cinchonina e cinchonidina C19H22ON2.
Questi alcaloidi sono stereoisomeri due a due e una coppia differisce dall'altra per un gruppo CH2O in più o in meno. Essi si trovano salificati con gli acidi chino-tannico e chinico nelle cortecce di Cinchona calisaya, C. officinalis, C. succirubra, C. lancifolia, C. Ledgeriana (v. china). Con la selezione delle specie e delle varietà, col perfezionamento della coltura, con l'innesto e mediante appropriati trattamenti delle cortecce e metodi di scorzamento, si è riusciti, nelle Indie Orientali, a fare aumentare il quantitativo di chinina e a diminuire la produzione di alcaloidi secondarî (cinconina), così che le vecchie piantagioni americane sono state soppiantate e gl'Inglesi e Olandesi hanno ora il monopolio dei mercati, che fanno quindi capo a Londra e ad Amsterdam rispettivamente. Molte cortecce vengono anche lavorate a Giava. La vendita si fa in base al loro titolo in solfato di chinina (C20H24O2N2)2. H2SO4 + 8 H2O. Si calcola che la produzione annuale di solfato di chinina oltrepassi i 700 mila kg. La percentuale di chinina varia assai col variare delle qualità di cortecce, della loro età, del clima, della stagione. In quelle di America da una media del 2-3% si arriva al 5%; in quelle di Giava (C. calisaya e C. Ledgeriana) la media è 5-7%; si dice che in qualche caso si sia raggiunto il 13%. Di solito la percentuale è massima nelle cortecce delle radici, decresce in quelle del tronco e più nei rami, sino a divenir minima nelle altre parti della pianta. Le cortecce di china, oltre agli alcaloidi e ai soliti componenti comuni alla maggior parte delle cortecce (cellulosa, amido, gomma, grassi, materie coloranti, olio volatile, sostanze minerali), contengono sostanze acide (acido chinico, chinovico, chinotannico, chinovatannico, caffetannico, ossalico) e sostanze neutre non azotate (chinovina, rosso di china e di chinova, cincolo, cupreolo, quabracolo, colestolo, cincoceratina).
L'estrazione degli alcaloidi dalle cortecce di china si compie industrialmente a causa del gran consumo che di essi (specie della chinina) si fa come febbrifughi e antimalarici. Le fabbriche (Inghilterra, Olanda, Giava, Germania, America, Francia, Italia [Torino]) estraggono la chinina sotto forma di solfato, che è il cosiddetto chinino. I processi sono due: uno per decantazione l'altro per spostamento e variano solo per la forma degli apparecchi che si adoperano. La corteccia che arriva dai luoghi di produzione in balle compresse da 40-50 kg., viene polverizzata, poi mescolata con latte di calce allo scopo di spostare gli alcaloidi dai sali degli acidi naturali con cui stavano salificati, poi dibattuta con un solvente appropriato (petrolio, olî di paraffina, benzolo, etere, ligroina, cloroetilene, ecc.) che scioglie l'alcaloide. Dopo riposo e raffreddamento si decanta il solvente e lo si dibatte con acido solforico diluito che ne asporta gli alcaloidi formandone i solfati; lo strato galleggiante si separa e può servire per un'altra estrazione. Quando, i solventi sono facilmente volatili si preferisce distillarli in boules e trattare poi con acido solforico diluito il residuo pecioso; così ne vengono sciolti solo gli alcaloidi mentre restano indietro le resine. La successiva separazione dei varî alcaloidi si compie con metodi piuttosto complessi: ogni fabbrica agisce con procedimenti proprî che spesso tiene segreti.
Si è cercato di trar partito delle miscele residue (contenenti generalmente alcaloidi amorfi), sia usandole per fabbricare liquori ed aperitivi igienici, sia per preparare la cosiddetta chinoidina del commercio; anche la cincochinina e il chineto sono mescolanze di residui di alcaloidi amorfi simili alla chinoidina.
La chinina, quale si mette in libertà dai suoi sali (p. es. dal solfato neutro delle fabbriche) trattandola con ammoniaca, è sotto forma di precipitato bianco, caseoso, amorfo; col tempo però cristallizza assumendo tre molecole di acqua. Seccata al buio e a 30° è in cristalli bianchi efflorescenti all'aria, di sapore amaro e reazione alcalina. Da solventi diversi dall'acqua cristallizza anidra. Si ottiene anche dalla cupreina. La chinina triidrata fonde a 57°, a 100° perde tutta l'acqua e torna solida, a 174°,6 fonde anidra, a temperatura più elevata si scompone generando un catrame rosso; nel vuoto può sublimare. È assai poco solubile in acqua fredda, un po' di più in acqua calda; queste soluzioni rapidamente si alterano alla luce diretta. Si scioglie bene in alcool, etere, cloroformio e solfuro di carbonio. Le soluzioni hanno potere rotatorio levogiro (in alcool assoluto [α]D15 = −158°).
Molti sali di chinina, specie di acidi ossigenati inorganici e organici (solforico, nitrico, fosforico, arsenico, acetico, formico, benzoico, citrico, tartarico, ecc.), dànno soluzioni acquose e alcooliche fluorescenti in azzurro. Però la presenza degli acidi cloridrico, bromidrico, iodidrico o dei loro sali (eccetto il sublimato corrosivo) e di qualche altra sostanza impedisce il manifestarsi della fluorescenza; questa, sensibile e caratteristica, può servire di criterio per distinguere la chinina da tutti gli altri alcaloidi (eccettuta la chinidina). La chinina e i suoi sali dànno le reazioni colorate generali degli alcaloidi. Caratteristica è la reazione della talleiochina (Brandes e Leber 1839), sostanza intensamente colorata in verde che si forma trattando la soluzione con un po' d'acqua di cloro (o di bromo) e poi con lieve eccesso di ammoniaca (sensibilità 1 : 2500). È reazione dovuta al gruppo metossilico legato al gruppo chinolinico; perciò è data anche da quei composti analoghi alla chinina che contengono il gruppo metossichinolinico; essa è però impedita dalla presenza di caffeina o di antipirina. Con acqua di cloro e un po' di soluzione di ferrocianuro potassico e poi con alcune gocce di ammoniaca si ha colorazione rossa (reazione della eritrochina); trattando una soluzione alcoolica di chinina, acida per acido solforico, con soluzione alcoolica di iodio, si ha un precipitato rossiccio che si scioglie a caldo e si separa per raffreddamento in bei cristalli iridescenti e dicroici e che ha la composizione 4 C20H24O2N2•3 H2SO4•2 HJ•4J + 3 H2O. È denominato herapathite dal suo scopritore Herapath. Simile reazione è data anche da qualche altro alcaloide delle chine.
La chinina può essere trasformata in numerosi stereoisomeri (teoricamente 16); può facilmente dar luogo all'apertura dell'anello chinuclidinico e così trasformarsi in chinotossina (o chinicina di Pasteur), sostanza assai velenosa, che dà la reazione della talleiochina.
Chinidina o conchinina (fr. quinidine; sp. quinidina; ted. Chinidin; ingl. quinidine). - C20H24O2N2. È stereoisomera della chinina e fu isolata nel 1848 da von Heijningen. Si trova in piccola quantità in qualche varietà di china, dagli alcaloidi della quale si isola precipitandola con ioduro potassico; si ricava dalle acque madri della preparazione del solfato di chinina e dalla chinoidina. Cristallizza dall'acqua, dall'alcool, dall'etere con solvente di cristallizzazione; dal benzolo si ha anidra; fonde a 171°,5; ha sapore amaro e reazione alcalina. Le soluzioni solforiche sono fluorescenti in azzurro; dà la reazione della talleiochina. Con gli agenti chimici , si comporta come la chinina, dalla quale si distingue perché è destrogira: [α]D = + 243°,5; può essere trasformata in chinotossina.
Cinconina (fr. cinchonine; sp. cinconina; ted: Cinchonin; ingl. cinchonine). - C19H22ON2. Nel 1811 fu da Gomey estratta dalla corteccia di china; venne individuata nel 1820 da Pelletier a Caventou. La formula fu stabilita con certezza da Skraup (1879). È, dopo la chinina, l'alcaloide più abbondante delle chine. Nelle coltivazioni si cerca ora, con opportuni accorgimenti, di limitarne la formazione e di aumentare quella della chinina, più apprezzata. La si ricava dalle acque madri della preparazione del solfato di chinina. Si presenta in aghetti trasparenti, fusibili a 256° previo inizio di sublimazione a 220°. Ha reazione alcalina e sapore amaro. Il suo miglior solvente è una miscela di alcool e cloroformio. È destrogira; in alcool assoluto [α]D17 = +223°.
Non dà la reazione della talleiochina; i suoi sali non sono fluorescenti; non si conosce per ora alcuna reazione caratteristica. Può essere trasformata in numerosi stereoisomeri (teoricamente 16) fra i quali vi è la cinconidina; la cincotossina è un altro isomero più tossico della cinconina e privo di azione febbrifuga, già avuto da Pasteur (1853) che l'aveva denominato cinconicina. I prodotti di trasformazione e di scomposizione della cinconina sono simili ai corrispondenti della chinina a causa della somiglianza di costituzione. Il solfato acido di cinconina dà un composto analogo alla herapathite, proposto col nome di antiseptolo in surrogazione dello iodoformio.
Cinconidina (fr. cinchonidine; sp. cinconidina; ted. Cinchonidin; ingl. cinchonidine). - C19H22ON2. Fu scoperta da Winckler (1847) e così denominata da Pasteur (1853) che la riconobbe isomera (stereoisomera) della cinconina. Nell'estrazione degli alcaloidi si accumula colla chinidina; si può isolare allo stato di tartrato. Cristallizza dall'alcool in prismi bianchi fondenti a 207°. Insolubile in acqua, si scioglie poco in alcool freddo, pochissimo in etere, facilmente in cloroformio; le soluzioni sono alcaline e hanno sapore amaro. È levogira: [α]D = 111° in alcool. Non dà la reazione della talleiochina; le soluzioni solforiche non hanno fluorescenza. Può essere trasformata in cincotossina (cinconicina); con i reattivi chimici si comporta come la cinconina.
Cupreina (fr. cupréïne; sp. cupreina; ted. Cuprein; ingl. cupreine) - C19H22O2N2 + H2O. Si trova (Paul e Cownley, 1884) insieme con la chinina nella china cuprea (Remija pedunculata). Cristallizza dall'etere in prismi fusibili a circa 200°; ha reazione alcalina, è levogira: dà la reazione della talleiochina, i suoi sali però non sono fluorescenti; con cloruro ferrico si colora in rosso bruno. Differisce dalla chinina solo perché contiene un ossidrile là dove nella chinina è presente un ossimetile; per ciò, la cupreina C19H20N2 (OH)2 quando viene sciolta in alcool metilico e trattata colla quantità teorica di sodio, dà il derivato sodico C19H20N2 (OH) (ONa) che, riscaldato con ioduro di metile, si trasforma in metil-cupreina o chinina. Questo processo sintetico non ha però importanza pratica. Un prodotto di addizione della chinina e della cupreina è stato chiamato omochinina; derivati della cupreina usati in terapia sono: optochina (etil-idrocupreina), eucupina (isoamil-idrocupreina), hiberina (fenil-etil-cupreina), vuzina (isooctil-idrocupreina).
Caratteri differenziali dei quattro principali alcaloidi. - Nel seguente prospetto di Kerner (Arch. d. Pharmacie, 1880, pp. 216-272) sono bene indicate le differenti proprietà essenziali dei quattro alcaloidi.
Fondandosi su questi caratteri differenziali si riesce a separare e a individuare i quattro singoli alcaloidi, dei quali i tre ultimi, molto meno importanti ed efficaci in terapeutica, possono frequentemente trovarsi a inquinare i sali di chinina commerciali.
Ricerca e dosamento degli alcaloidi nelle cortecce di china. - Nelle cortecce (v. china) si possono dosare gli alcaloidi totali oppure la sola chinina. Sono stati proposti metodi svariati: ogni trattato o farmacopea ne prescrive uno particolare (al solfato, all'ossalato, al cromato, all'herapathite, oppure un metodo ottico fondato sul potere rotatorio) e non si può ancora dire che se ne possegga uno rigoroso. Nei luoghi dei mercati e nelle fabbriche funzionano appositi laboratorî che adottano procedimenti non resi pubblici, i quali sono abbastanza rapidi e precisi; i metodi delle farmacopee e dei trattati di farmacia non servono per i contratti di compravendita. Particolari metodi sono stati poi elaborati per dosare la chinina nel decotto, nell'estratto acquoso, in quello alcoolico, in quello fluido, nello sciroppo, nella tintura semplice o composta, nel vino chinato e in altri preparati chinacei.
Sali di chinina, di chinidina, di cinconina, di cinconidina. - Questi quattro alcaloidi sono basi biacide e dànno con gli acidi due serie di sali sulla denominazione dei quali non vi è sempre concordanza. I Tedeschi chiamano sali neutri quelli in cui l'alcaloide funziona da base monoacida [C20H24O2N2•HCl•2H2O; (C20H24O2N2)2•H2SO4•8H2O] e sali acidi quelli in cui funziona da base biacida [C20H24O2N2•2HCL; C20H24O2N2•H2SO4•7H2O], mentre i Francesi chiamano sali basici i primi e sali neutri i secondi. Stechiometricamente parlando, sali neutri sono quelli in cui sono salificate entrambe le funzioni basiche: sali acidi quelli in cui ne è salificata una sola. Esistono poi ancora sali speciali, come il tetrasolfato C20H24O2N2•2H2SO4•5H2O. La preparazione si compie generalmente neutralizzando la soluzione dell'acido con l'alcaloide in polvere, o con la sua soluzione alcoolica, oppure ricorrendo alla doppia decomposizione tra il solfato dell'alcaloide e un sale di bario:
I sali di chinina sono numerosissimi: di regola quelli con un equivalente di acido sono poco solubili, invece i corrispondenti con due equivalenti sono più solubili; i sali solubili precipitano con i reattivi generali degli alcaloidi (v.) e dànno la reazione della talleiochina. Il solfato (C20H24O2N2)2•H2SO4 + 8H2O è quello che si fabbrica su vasta scala ed è anche chiamato chinino; il tannato ha composizione variabile a seconda del modo di preparazione.
Sali e preparati chinacei più importanti. - Solfato, bisolfato, cloridrato, bicloridrato, arseniato, fosfato, glicerofosfato, ipofosfito, formiato, acetato, lattato, lattofosfato, valerianato, citrato, tartrato, benzoato, saccarinato, tannato, salicilato, citrato di ferro e di chinina, valerianato e antipirina e chinina, chineonal (chinina + veronal), sulfoguaiacina e guaiacina (guaiacolsulfonato), guaiacinol (di-bromoguaiacol-chinina), salochinina (salicil-chinina), reumatina (salicilato di salicil-chinina), ecc. Per combattere la malaria lo stato italiano prepara: bisolfato, cloridrato, bicloridrato, tannato, etilcarbonato, con cui confeziona delle compresse, zuccherate o no, cioccolatini, oppure delle fiale per uso ipodermico.
I principali sali di chinidina sono: bisolfato, solfato neutro, bicloridrato, cloridrato, fosfato, tartrato, salicilato, tannato; il cosiddetto glicirizzato è una mescolanza di solfato con glicirizzina e ha sapore amaro dolciastro.
I sali di cinconina sono d'ordinario più solubili (in acqua, alcool, cloroformio) di quelli di chinina; non sono fluorescenti, non dànno la reazione della talleiochina, sono destrogiri, dànno le reazioni generali di precipitazione degli alcaloidi. I più importanti sono: solfato, solfato acido, cloridrato, bicloridrato, bromidrato, nitrato, fosfato, ossalato, tartrato, bitartrato, benzoato, tannato.
I sali di cinconidina possono essere neutri, acidi e peracidi: dànno le reazioni generali degli alcaloidi e differiscono da quelli di chinina e di chinidina per la reazione della talleiochina (negativa). Si conoscono: solfato, bisolfato, cloridrato, bicloridrato, bromidrato, dibromidrato, tartrato, benzoato, salicilato, tannato, ioduro di chinina e bismuto (eritrolo Robin).
Costituzione dei principali alcaloidi delle chine. - I più importanti risultano dall'unione di un nucleo chinolinico (B) con uno chinuclidinico (A) mediante un gruppo alcoolico primario (−CHOH−); perciò derivano dallo schema fondamentale:
Se R′ (vinile) diventa = CH3CH2− (etile) allora si ottengono rispettivamente: idrocinconina (o cincotina), idrocinconidina (o cincamidina), idrochinina, idrochinidina, idrocupreina (le prime quattro furono anche trovate in piccola quantità nelle cortecce di china).
D'ordinario si considera la cinconina come l'alcaloide da cui derivano gli altri. In questa serie di composti i fenomeni di isomeria sono assai numerosi, perché: a) nello schema fondamentale vi sono 4 atomi di carbonio asimmetrici (possibilità di 16 stereoisomeri); b) sono possibili isomerie cis-trans; c) il nucleo chinuclidinico si può con facilità aprire per dar luogo ad altri isomeri, noti col termine generico di tossine (chinotossina o chinicina dalla chinina; cincotossina o cinconicina dalla cinconina, ecc.; sostanze velenose non antipiretiche).
Lunghe e laboriose ricerche sono occorse per stabilire le costituzioni: i fatti più importanti per dimostrarle si ricavano dalla decomposizione ossidativa. Per ossidazione moderata, con acido cromico, la cinconina (I) fornisce il corrispondente chetone o cinconinone (II), dal quale per riduzione si riottiene la cinconina. In modo analogo la chinina dà chininone; i chetoni che si ottengono dalla cinconidina e dalla chinidina sono identici al cinconinone e al chininone. Per ossidazione energica, pure con acido cromico, la molecola della cinconina si scinde formando acido cinconico (IV) (chinolin-γ-carbossilico) e merochinene (III), quello della chinina dà acido chinico (metossichinolin-γ-carbossilico) e merochinene. Questo, per ulteriore ossidazione con permanganato potassico, genera acido cincoloiponico (piperidin-β-carbossil-γ-acetico) (V) e poi acido loiponico (esaidrocincomeronico) (VI). Per lieve ossidazione con permanganato la cinconina forma acido formico e cincotenina (VII); la chinina analogamente dà acido formico e chinotenina.
Quindi merochinene, acidi cincoloiponico e loiponico sono i prodotti di ossidazione di uno dei due nuclei della cinconina, mentre l'acido cinconico deriva dall'altro nucleo. Tenendo presenti i fatti ora esposti ed altri ancora, si giunse alla conclusione che alla cinconina spetta la costituzione soprariportata, cioè che essa è (γ-chinolil) - (α-β′-vinil-chinuclidil) - carbinolo.
I prodotti di decomposizione della cinconidina sono identici a quelli provenienti dalla cinconina: si ritiene quindi che siano stereoisomeri.
La chinina differisce dalla cinconina per contenere in più gli elementi OCH2 ed è dimostrato che questi entrano a costituire un ossimetile in posizione para (ossia 6) rispetto all'azoto chinolinico; essa è quindi p-ossimetil-cinconina. Invero i prodotti che si possono ottenere dalla chinina sono simili ai corrispondenti che si hanno dalla cinconina: l'unica differenza sta nel fatto che invece di acido cinconico si ottiene acido chinico (p-metossi-cinconico), cosa che porta alla conclusione che il nucleo chinuclidinico è identico nella cinconina e nella chinina.
La cupreina contiene un ossidrile in luogo dell'ossimetile della chinina (per metilazione si converte in chinina; è quindi chinina demetilata, ossia 6-ossi-cinconina. Sostituendo l'idrogeno fenolico della cupreina con radicali alcoolici si ottengono gli omologhi della chinina (chinetilina, chinopropilina, ecc.).
Tentativi di sintesi hanno condotto alla preparazione di sostanze simili per costituzione alla chinina, ma meno complesse e prive di proprietà antimalariche: si prevedono però imminenti risultati definitivi (Rabe).
Bibl.: Geissler e Möller, Real-Encyclopädie d. gesammten Pharmacie, II, ii, Vienna e Lipsia 1887; Wolfenstein, Pflanzenalkaloide, Berlino 1922; Schmidt e Gadamer, Pharmazeutische Chemie, II, Brunswick 1923; Mayrhofer, Mikrochemie d. Arzneimittel u. Gifte, Berlino e Vienna 1928. Estrazione e separazione: J. Schwyzer, Fabrikation d. Alkaloide, Berlino 1927; F. Ullmann, Enzyklopädie d. techn. Chemie, 2ª ed., I, Berlino e Vienna 1928. Produzione e statistica: Villavecchia, Dizionario di merceologia, I, Milano 1923; F. Ullmann, Enzyklop. di. angew. Chem., I; Chininum scriptiones collectae, Amsterdam 1924. Costituzione: Skraup, Königs, Miller, Rohde, Rabe, ecc., in Berichte d. deutschen chem. Gesellschaft; Liebigs Annalen d. Chemie; Monatshefte für Ch., 1875 segg.
Farmacologia. - La chinina rappresenta il principio più importante della corteccia di china nella terapia specifica della malaria; inoltre per la presenza di acidi, quali l'acido chinotannico, il chinovico e il chinico, ha valore notevole come amaro ed eupeptico.
Il Binz ha definito, nel 1867, azione protoplasmatica, l'influenza paralizzante esercitata dalla chinina sui protoplasmi in generale, specialmente sulle cellule che possiedono movimenti ameboidi o simili, come gli infusorî, gli epitelî ciliati, gli spermatozoi, i tentacoli delle piante insettivore quale la Drosera rotundifolia (Darwin), ecc. I leucociti del sangue restano paralizzati in soluzioni di 0,5-1%; la fagocitosi è inibita in soluzioni al 0,001%, ma è stimolata da deboli concentrazioni.
I batterî sono uccisi dal chinino, ma il potere battericida è la metà circa di quello del fenolo. Esperienze recenti hanno cercato di determinare i rapporti che passano fra le proprietà battericide della chinina e la sua costituzione chimica, cercando di apportare modificazioni ai varî gruppi della molecola (loiponico, vinilico, metossilico, ecc.). L'azione sui fermenti, che era stata studiata già dal Liebig fin dal 1880, non è molto intensa: piccole dosi li attivano, dosi più forti li paralizzano.
La chinina introdotta nell'organismo degli animali superiori e dell'uomo, per via sottocutanea, intramuscolare, endovenosa, per clistere o per bocca, viene facilmente assorbita e si elimina poi con l'urina e in piccole quantità con le feci. La chinina, come i suoi sali, usati per iniezione ipodermica, produce talora l'irritazione dei tessuti, dolore ed anche ascessi: l'associazione del chinino all'uretano è stata proposta dal Gaglio per rendere le iniezioni indolori (v. sotto). Un'azione locale irritante può osservarsi anche sulle mucose stomacali (gastralgie, nausea, vomiti). Sull'utero isolato produce aumento del tono e delle contrazioni; anche altri alcaloidi della china, come la cinconina e la cinconidina agiscono allo stesso modo. Per dosi al disopra di un grammo la pressione arteriosa si abbassa per vasodilatazione, e il polso si fa raro e aritmico; piccole dosi invece producono un aumento transitorio della pressione. Il meccanismo dell'azione antitermica della chinina è tuttora discusso. Sull'uomo e sugli animali sani la chinina a dosi moderate non influenza notevolmente gli scambî energetici. A dosi più elevate, e specialmente negl'individui febbricitanti, si osserva una diminuzione talvolta anche notevole del ricambio azotato, mentre la quantità di ossigeno assorbito e di anidride carbonica eliminata rimane pressoché inalterata, come se i processi ossidativi non fossero l'unica sorgente del calore animale. Comunque fra gli antipiretici la chinina è indicata a preferenza dei derivati dell'anilina che dissipano l'energia con un'aumentata dispersione del calore, mentre la chinina conserva l'energia diminuendo i fenomeni metabolici. L'azione specifica della chinina si esercita sul plasmodio della malaria e quindi essa è usata come rimedio principe e come profilattico in questa malattia.
Già all'1 su 1000 la chinina arresta in vitro i movimenti del parassita contenuto nel sangue, ma anche a dosi assai più piccole (1 : 10.000) lo altera profondamente. Dopo circa tre ore dalla somministrazione della chinina per bocca le forme endoglobulari dei plasmodî della febbre terzana e quartana sono immobili, assumono un aspetto granulare, si presentano modificati nell'aspetto dei loro nucleoli. Poiché l'accesso febbrile si manifesta nel momento in cui i parassiti, dopo aver abbandonato i corpuscoli, si trovano liberi nel sangue dove si riproducono per sporulazione, è necessario che la chinina sia somministrata varie ore prima dell'accesso, a dosi ripetute, affinché il sangue sia chininizzato quando il parassita vi si trova allo stato libero. Questo metodo razionale di somministrazione del decotto di china e altri preparati di china si deve al Torti, medico del granduca di Modena, sul finire del sec. XVII, il quale lo propose in base a numerose esperienze cliniche senza conoscere la causa della malaria. La nostra Farmacopea (5ª ed., 1929) registra la corteccia di china, il decotto, l'elisir, l'estratto fluido e secco, lo sciroppo, la tintura, il vino semplice e ferruginoso.
Sono numerosissimi i sali di chinina proposti in farmacologia per uso terapeutico. Diamo le caratteristiche dei più importanti.
Carbonati: il carbonato neutro, o etere dichinincarbonico
o chininum carbonicum o aristochina; e l'etilcarbonato, o etere etilchinincarbonico
o chininum aethylocarbonicum, o euchinina. Il primo è una polvere bianca, inodora, insipida; contiene il 96% di chinina; è insolubile in acqua. Il secondo si presenta in aghi bianchi raggruppati, insipidi; contiene l'81% di chinina; è pochissimo solubile in acqua; la soluzione acquosa è neutra al tornasole. Ambedue sono specialmente usati in pediatria perché insipidi, da grammi 0,10-0,20 fino a 1 al giorno, secondo l'età.
Cloridrati: il monocloridrato, o cloridrato basico [C20H24N2O2• HCl•2H2O], o chininum hydrochloricum e il bicloridrato, o cloridrato acido [C20H24N2O2•2HCl], o chininum bihydrochloricum. Il primo si presenta in aghi setacei, bianchi, senza odore, di sapore amarissimo, contiene l'81,72% di chinina; è solubile in 34 parti di acqua a 150; la soluzione acquosa ha reazione neutra o debolmente alcalina. Il secondo è una polvere cristallina bianca o leggermente giallognola, inodora, amarissima; contiene l'81,61% di chinina; è solubile in 0,66 parti di acqua; la soluzione acquosa ha reazione acida. Gaglio ha consigliato di sostituire nelle iniezioni ipodermiche alle soluzioni irritanti del bicloridrato quelle del monocloridrato disciolto per mezzo dell'uretano etilico (0,30 di chinino + 0,30 di uretano per centimetro cubico). Il bicloridrato con l'urea forma il bicloridrato di chinina carbamidato [C20H24N2O2•2HCl•CO(NH2)2 + 5H2O] che si adopera in soluzione per via ipodermica come sostanza meno irritante del bicloridrato. I cloridrati si usano alla dose di grammi 0,25-0,50 per volta, 2-3 nelle 24 ore.
Salicilato [C20H24N2O2•C7H6O3•H2O], o chininum salicylicum. In aghi bianchi, leggieri, inodori, di sapore amaro; contiene il 68,79% di chinina; pochissimo solubile in acqua. Antimalarico e antireumatico, può dare fenomeni d'intolleranza per il radicale salicilico che contiene. Dosi: grammi 0,10-0,20, fino a un grammo al giorno.
Solfati: il monosolfato, o solfato basico [(C20H24N2O2)2H2SO4 + 8H2O], o chininum sulfuricum e il bisolfato, o solfato acido (o solfato neutro) [C20H24N2O2•H2SO4 + 7H2O], o chininum bisulfuricum. Il primo in aghi, o prismi monoclini, splendenti, inodori, amarissimi, efflorescenti; contiene il 72,82% di chinina; è solubile in 800 parti di acqua a 15°; (la soluzione acquosa ha reazione neutra. Si scioglie facilmente in presenza dell'acido cloridrico dello stomaco, o di acidi organici, come il tartarico e il citrico; perciò, per favorirne l'assorbimento, si consiglia, dopo la sua ingestione, di bere limonee cloridriche, o spremute di limone. Il secondo in cristalli rombici, o in polvere cristallina, senza colore ed odore, di sapore amarissimo, efflorescente; contiene il 59,15% di chinina; è solubile in 11 parti di acqua; la soluzione acquosa ha reazione acida. Ambedue sono adoperati specialmente come antitermici in grammi o,25-0,50 per dose, 2-3 al giorno nell'adulto.
Tannato, chininum tannicum, sale acido di composizione variabile secondo i metodi di preparazione; polvere amorfa, bianco-gialla, inodora, insipida o lievemente amarognola; il contenuto di chinina varia (18-39%); è pochissimo solubile in acqua. Si assorbe lentamente ed è utile quando per disturbi gastrointestinali non siano tollerati gli altri sali di chinina; ha sapore poco amaro e può essere somministrato ai bambini in forma di cioccolatini. Dosi, nell'adulto, grammi 0,20-0,50 tre volte al giorno.
Altri sali di chinina: l'acetato; l'acetilsalicilato basico, o Xaxachina; l'acetilsalicilato neutro, o Apochina; l'arseniato; il benzoato; il bromidrato neutro e basico; il chinato; il citrato; il cloridrofosfato; il cloridrosolfato; il dibromoguaiacolato, o Guaiachinol; il dibromosalicilato acido, o Bromochinolo; l'eosolato; il fenato; il fenetidincarbamato, o Chinafenina; il fitinato; il formiato basico, o Chinoformio; il fosfato; il glicerofosfato basico, o Chineurina; lo iodato; lo iodidrato; l'ipofosfito; il lattato; il ligosinato; il B-naftolmonosolfonato, o Chinaftolo, ecc.
Sono stati descritti molti altri composti della chinina in unione con altre sostanze organiche; la chinobromina è una miscela, in parti uguali, di chinato di litina e di teobromina; il chineonal è una combinazione di chinina e di veronal in pesi equimolecolari; il Chininuretano è la combinazione di due molecole di chinina con una di uretano; il chinocloralio, o chinoral, o chironal, è una combinazione di cloralio con un sale di chinina; la chinoformina è una combinazione di tannato di chinina con la esametilentetrammina; la chinopirina è una combinazione di antipirina e cloridrato di chinina; la Chinoteina risulta dall'unione di una molecola di chinina con una di antipirina, con l'aggiunta del 5% di caffeina, ecc.
Plasmochina o Beprochina. - È un nuovo composto che appartiene alla stessa serie degli alcaloidi della chinina, un'alchilammina derivata dalla chinoleina; sembra poco tossico e attivo a dosi poco elevate. È stato studiato nella malaria sperimentale degli uccelli e nella terapia malarica dei paralitici generali.
Chinidina. - S'indicano col nome di chinidina i derivati stereoisomeri destrogiri della chinina che si ottengono per spostamento dell'atomo di carbonio asimmetrico nella molecola. Esistono dunque diverse chinidine, ma quella comunemente indicata con tal nome è la conchinina, base libera, studiata fin dal 1875 dal Machiavelli. Essa è solubile in alcool e corrisponde in tutto all'azione della chinina, sia per le proprietà antimalariche e tripanocide, sia per l'azione sui muscoli e sul cuore. Pare tuttavia meno tossica. È stata proposta come rimedio nelle aritmie del cuore, specialmente nell'aritmia completa, da W. Frey a Kiel nel 1918.
La nostra Farmacopea (5ª ed., 1929) registra il cloridrato di chinidina [C20H24N2O2•HCl + H2O], o chinidinum hydrochloricum, sostanza in cristalli prismatici, splendenti, incolori, senza odore, solubile in 60 parti di acqua a temperatura ordinaria.
Cinconina. - La cinconina (v. sopra) manifesta lo stesso effetto eccitante della chinina sui centri nervosi, ma in modo più spiccato; l'azione antipiretica è minima anche se venga somministrata alla dose di un grammo. Anche l'influenza esercitata dalla cinconina sui muscoli e sul cuore è analoga a quella della chinina, ma meno evidente. In terapia si usa, raramente, nei casi d'intolleranza per la chinina.
La nostra Farmacopea (5ª ed., 1929) registra il cloridrato basico di cinconina
cinchoninum hydrochloricum, sostanza in cristalli aghiformi, incolori, inodori, di sapore amaro, solubile in 24 parti d'acqua.
Cupreina. - L'optochina è la ossietilidrocupreina, che è stata utilmente sperimentata nelle infezioni pneumococciche degli animali, e, con risultato più scarso, nell'uomo. Di più ha dato luogo ad ambliopie e amaurosi. L'eucupina è l'isoamilidrocupreina e la vuzina il cloridrato acido dell'isooctilidrocupreina. Le soluzioni di queste due sostanze sono state proposte per uso antisettico.
Tossicologia. - Rarissimi sono gli avvelenamenti mortali da chinina, dato il limite elevato delle dosi maneggiabili; solo oltre i 4-5 grammi si hanno disturbi gravi e pericolosi e si può incontrare la morte. In queste condizioni, insieme col vomito, il malato presenta una profonda miastenia, delirio, collasso circolatorio; negli ultimi stadî dell'avvelenamento, convulsioni, cui tengono dietro la paralisi cardiaca e respiratoria. Interessanti, perché più frequenti, i casi d'intolleranza anche verso dosi terapeutiche manifestantisi con sintomi tossici. Predominano le lesioni dell'udito (ottusità, ronzio, sordità passeggera o definitiva), della vista (ambliopia chininica, amaurosi), connesse con lesioni anatomiche degli apparati sensoriali; l'emoglobinuria (febbre ittero-ematurica da chinina o malattia del Tommaselli) associata a ittero e a febbre, insorgente in speciali soggetti dopo l'introduzione di dosi anche piccole di chinino. Altri sintomi di questo tossico sono eruzioni cutanee polimorfe, atipiche, pruriti, tremori. La terapia dell'avvelenamento acuto richiede svuotamento e lavatura dello stomaco: somministrazione di tannino, iniezioni cardiocinetiche ed eccitanti. Gli stati idiosincrasici impongono la sospensione immediata della chinina sostituendola eventualmente con la cinconina.