Chimica combinatoriale
Chimica combinatoriale
L'aggettivo combinatoriale è un brutto neologismo riferito alla chimica e derivante dall'espressione inglese combinatorial chemistry, coniata negli anni Ottanta del Novecento negli Stati Uniti. La traduzione corretta di questa espressione sarebbe probabilmente chimica combinatoria, dove l'aggettivo indica appunto la combinazione di molti elementi. Anche l'altrettanto popolare definizione di libreria combinatoriale deriva dalla traduzione doppiamente impropria di combinatorial library (piuttosto sarebbe corretto parlare di biblioteca combinatoria). Tuttavia, oggi si usano comunemente le espressioni chimica e libreria combinatoriali per illustrare un'area in grande espansione che sfrutta a piene mani nuove tecnologie e metodiche avanzate.
La sintesi di un composto chimico comporta spesso l'attuazione di vari passaggi di reazione, ognuno dei quali richiede protocolli di purificazione, a volte tediosi e complessi, tuttavia necessari alla produzione di composti puri per le più svariate applicazioni. Un chimico di sintesi esperto, affiancato da uno o due collaboratori, può ragionevolmente preparare un centinaio di prodotti finiti all'anno. Quasi sempre i prodotti preparati vengono valutati in uno specifico saggio per identificare nuovi principî attivi. La velocità con cui viene compiuto il saggio dei composti deve essere simile alla velocità della loro preparazione, così da permettere una progressione uniforme e senza 'colli di bottiglia' nell'intero progetto di ricerca.
Negli anni Ottanta del Novecento, l'introduzione nella ricerca farmaceutica delle cosiddette tecniche di saggio ad alta numerosità o ad alta capacità (HTS, High-throughput screening), ha automatizzato e miniaturizzato i saggi stessi, permettendo ai ricercatori di eseguire migliaia di valutazioni al giorno. Ecco, quindi, che alla chimica medicinale è stato richiesto di bilanciare la capacità dell'HTS, sviluppando tecniche di sintesi ad alta numerosità che permettessero di produrre molti composti in quantità minima, con grande purezza e in tempi molto rapidi. L'insieme delle metodiche chimiche miranti a questo scopo è appunto la chimica combinatoriale. Specificamente, essa indica l'utilizzo di strategie e protocolli sperimentali ad alta produttività per massimizzare gli sforzi sintetici e, quindi, per produrre un gran numero di composti chimici, che vanno a formare le cosiddette librerie, sfruttando la permutazione esaustiva dei reagenti utilizzati per effettuare una trasformazione chimica. Per esempio, la condensazione di 100 acidi e 100 ammine diversi produce, attraverso tutte le possibili combinazioni dei reagenti, una libreria composta da 10.000 ammidi ognuna strutturalmente diversa dalle altre.
A partire dai primi tentativi riportati in letteratura di creare librerie peptidiche sintetiche, la chimica combinatoriale applicata alla ricerca farmaceutica si è evoluta e ampliata notevolmente, passando dalla sintesi di librerie oligomeriche (peptidi, nucleotidi) a quella di librerie di molecole organiche più o meno complesse fino ad arrivare a librerie di derivati di prodotti naturali complessi.
Il settore che ha tratto maggiore giovamento dall'applicazione della chimica combinatoriale è quello farmaceutico, poiché la scoperta di un farmaco include una fase di ricerca esplorativa. In essa si procede all'individuazione di un principio attivo attraverso la sintesi e la valutazione di molte molecole per determinarne l'attività. Una volta realizzato tale obiettivo si può procedere alla fase di sviluppo per ottenere un farmaco che andrà sul mercato. Per le aziende coinvolte nel settore farmaceutico la ricerca rappresenta un fattore sempre più competitivo e costoso. Infatti il costo medio per l'introduzione di un farmaco è decuplicato negli ultimi quaranta anni, soprattutto per il maggior tempo richiesto per il suo sviluppo. In questo quadro si comprende il ruolo essenziale svolto dalla disponibilità di procedimenti, quali quelli sviluppati dalla chimica combinatoriale, in grado di ridurre in modo significativo costi e tempi richiesti per raggiungere il risultato desiderato.
Sebbene l'applicazione farmaceutica sia ancora la più conosciuta e affermata, tecniche sintetiche combinatoriali sono diventate di uso pressoché comune anche in altre aree, come la catalisi, la chimica sopramolecolare, la biotecnologia e la diagnostica, la scienza dei materiali. In esse i più disparati formati di librerie organiche, inorganiche e biologiche hanno dimostrato la loro utilità accelerando la scoperta di nuovi principî attivi e hanno inoltre fornito a ricercatori accademici e industriali la possibilità di portare a compimento progetti di grande rilevanza scientifica.
Definizioni
Una libreria combinatoriale è la singola unità con cui si ha a che fare in chimica combinatoriale. Essa è costituita da un numero di componenti compreso tra alcune decine fino a molti milioni e può essere preparata in vari formati, utilizzando diversi protocolli sperimentali combinatoriali parzialmente o totalmente automatizzati. Per esempio nella fig. 1, le cento reazioni di ammidazione fra le 10 ammine e i 10 cloruri acidi sono eseguite simultaneamente per dare i 100 prodotti sotto forma di libreria L1 pronta per l'uso, mentre le stesse reazioni eseguite in maniera sequenziale richiederebbero tempi e sforzi sintetici molto più rilevanti. Una libreria organica (come quella indicata con L1 nella fig. 1) è composta da molecole organiche ed è preparata usando reazioni di chimica organica; una libreria inorganica (come quella indicata con L2 nella fig. 2A) è costituita da composti inorganici ed è preparata con tecniche di chimica inorganica e di chimica dei materiali; una libreria biosintetica o biologica (come quella indicata con L3 nella fig. 2B) è composta da oligomeri naturali ed è preparata sfruttando l'azione di microrganismi, di fagi o di particolari enzimi o complessi multienzimatici. Una libreria primaria (per es., L4 nella fig. 2C) è composta da molte migliaia di componenti che costituiscono un insieme variato ed è mirata a individuare principî attivi su un bersaglio (target) del quale poco o nulla è conosciuto. Per questo motivo molti composti, significativamente diversi tra loro, vengono saggiati sperando che almeno uno di essi mostri l'attività desiderata. Una libreria focalizzata (per es., L1 nella fig. 1) è più piccola (da qualche decina a poche migliaia di componenti) e i suoi elementi sono fra loro simili e ispirati a una struttura già nota,della quale si desidera migliorare l'attività sul bersaglio d'interesse.
Il concetto di diversità (varietà) chimica per una libreria combinatoriale non è legato al numero dei suoi componenti, ma piuttosto descrive quanta parte di uno spazio chimico virtuale essa rappresenta. Una libreria di 25 composti disposti uniformemente nello spazio chimico (fig. 3A) è una libreria ad alta diversità, mentre una libreria più grande ma disposta in una zona specifica dello stesso spazio chimico (fig. 3B) è una libreria focalizzata a bassa varietà. Nell'esempio qui descritto nella fig. 3, la diversità è misurata in base al peso molecolare e alla lipofilia dei composti (logP) ma ripartizioni nello spazio chimico basate su altre proprietà sono egualmente possibili. Sia la diversità sia la similarità tra singole molecole e componenti di intere librerie possono essere valutate usando moderne tecniche e programmi chemioinformatici.
Una libreria in soluzione si prepara attraverso reazioni chimiche in soluzione, ossia in fase omogenea. Una libreria su fase solida si prepara su supporti polimerici sferici, utilizzando metodologie e reazioni in fase eterogenea. Una libreria di discreti si prepara come un insieme di prodotti distinti e separati attraverso la cosiddetta sintesi parallela. Essa utilizza strumenti parzialmente o totalmente automatizzati e prevede l'aggiunta contemporanea di diversi reagenti in molti reattori e la lavorazione simultanea, cioè in parallelo, di ogni reattore di reazione. Infine, una libreria in miscela si prepara come un insieme di piccole miscele di composti (pool), ciascuna strutturalmente determinata e contenente parte degli individui che costituiscono l'intera libreria.
La struttura generica di una libreria è una formula che rappresenta, attraverso l'uso di radicali non definiti R, la struttura di tutti gli individui componenti la libreria stessa (fig. 4). Elemento strutturale comune è quello che, essendo presente in ogni componente di una libreria, la contraddistingue strutturalmente. Esso può essere un legame chimico iterato, come avviene nelle librerie peptidiche, o un gruppo funzionale, come nelle librerie di ammidi o di esteri, oppure un sistema ciclico, come nelle librerie di benzodiazepine mostrata nella fig. 4. Nello schema di reazione che conduce alla sintesi della libreria si definisce classe di monomeri un insieme di reagenti contenenti il medesimo gruppo funzionale che forma un elemento strutturale comune oppure lo decora. Un punto di diversità è una posizione nella struttura generica, che varia a seconda del monomero utilizzato per creare un particolare componente della libreria.
Il processo di messa a punto combinatoriale adatta le condizioni sperimentali di uno schema di sintesi riferito a una molecola specifica per poterlo applicare alla preparazione di una libreria combinatoriale la cui struttura è ispirata alla molecola stessa. Questo processo può comprendere il trasferimento dello schema di reazione dalla soluzione alla fase solida e l'adattamento delle condizioni di reazione all'uso di monomeri che presentano varie reattività e stabilità. La validazione dei monomeri verifica se ognuno di quelli scelti in una classe è compatibile con lo schema di sintesi combinatoriale messo a punto; nel caso in cui la compatibilità non sia verificata, il monomero stesso verrà escluso. Una versione in miniatura della libreria combinatoriale, bersaglio di un progetto, è definita libreria modello ed è tipicamente composta da 10÷20 individui. Essa viene preparata utilizzando lo schema combinatoriale messo a punto e viene caratterizzata analiticamente in maniera esaustiva per verificare la presenza e la purezza di ogni componente. Solo se la libreria modello è preparata con successo si procede alla sintesi della libreria bersaglio completa. Il processo di caratterizzazione analitica di una libreria combinatoriale ne determina la qualità mediante l'analisi di un numero statisticamente significativo di discreti (per le librerie di discreti) o di miscele (per le librerie in miscela). Una libreria contenente l'80% dei componenti previsti a un livello adeguato di purezza è di buona qualità, purché sia noto quali composti costituiscano il restante 20% a bassa qualità, che verrà poi scartato. Il processo di purificazione combinatoriale sottopone simultaneamente, o in un ridotto numero di cicli iterativi, tutti i componenti della libreria a metodi di purificazione parzialmente o totalmente automatizzati (separazione, estrazione, ecc.). Per ogni progetto, la determinazione ad alta capacità (HTS) dell'attività di una libreria combinatoriale misura l'attività sul saggio di interesse di ogni componente della libreria contenuto in un pozzetto o microcontenitore (microwell). Il saggio è di natura biologica, nel caso di ricerche farmaceutiche, analitico e fisico-chimico nel caso di studi riguardanti i nuovi materiali e la catalisi. La determinazione strutturale ad alta capacità di uno o più composti attivi collega il dato chimico (libreria, struttura dei suoi componenti) a quello biologico (saggio di ogni composto o miscela di composti) e consente l'accelerazione del processo di scoperta di nuovi principî attivi.
Applicazioni
Ricerca farmaceutica
La ricerca farmaceutica è in continua evoluzione con l'ovvio scopo di fornire al paziente farmaci nuovi e migliori. Questa evoluzione, però, ha avuto anche riflessi negativi sulla produttività e sulla competitività delle aziende del settore: ricordiamo, per esempio, che una maggiore concorrenza e una sempre maggiore attenzione verso i bisogni del paziente da parte degli organismi nazionali e sovranazionali preposti alla tutela della salute, possono anche portare a un aumento della documentazione necessaria per la valutazione e la registrazione di nuovi principî attivi. Attualmente la chimica combinatoriale ricopre un ruolo di spicco nella ricerca farmaceutica in quanto rappresenta un metodo valido per ridurre i costi e i tempi di scoperta e sviluppo di un nuovo farmaco, in un settore sempre più competitivo e costoso per le aziende coinvolte. Il costo medio per l'introduzione sul mercato internazionale di un nuovo farmaco è decuplicato, passando dai circa 50 milioni di dollari del 1976 fino ai circa 500 milioni di dollari attuali. Inoltre, il tempo necessario per lo sviluppo di un farmaco, dall'inizio di un progetto di ricerca fino alla commercializzazione del principio attivo, è quasi raddoppiato dal 1960 a oggi, arrivando in media ai 14-15 anni. Quindi la finestra temporale di sfruttamento esclusivo di un farmaco si è ridotta enormemente considerando che un brevetto ha una vita di 20 anni e che l'elevata competizione del mercato obbliga a brevettare strutture a potenziale attività terapeutica ancora in fase sperimentale. Si usa dividere il processo di scoperta di un farmaco in una fase di ricerca, a carattere più esplorativo, e in una fase di sviluppo, al termine della quale viene ottenuto il farmaco che verrà immesso sul mercato. Mentre la seconda fase è poco influenzata dall'avvento della chimica combinatoriale, la ricerca farmaceutica ne ha tratto considerevole giovamento. Le prime fasi della ricerca farmaceutica consistono nell'identificazione e nella validazione di un bersaglio molecolare, e sono attività di competenza prevalentemente biologica, nelle quali la chimica combinatoriale gioca un ruolo di supporto, anche se di recente la commistione fra chimica combinatoriale, genetica e biologica ha aperto enormi potenzialità alla ricerca farmaceutica. Successivamente si procede alla ricerca di un principio attivo, cioè la sintesi e valutazione di molte molecole chimiche per determinarne l'attività sul bersaglio molecolare validato. La possibilità di testare un gran numero di molecole, sintetizzate in poco tempo e in piccola quantità (meno di un milligrammo ciascuna), riduce i costi e i tempi necessari per l'identificazione di principî attivi; attualmente queste molecole vengono preparate usando metodiche combinatoriali. Le librerie più adatte a questo scopo sono quelle primarie. All'inizio degli anni Novanta erano molto utilizzate librerie sintetiche e biologiche, composte da macromolecole naturali, per lo più peptidi. Spesso erano preparate in miscela, usando il metodo 'dividi e miscela' su fase solida ed erano formate da centinaia di migliaia fino a milioni di composti. In seguito, sia il basso grado di diversità chimica sia la difficoltà di sviluppare farmaci da principî attivi peptidici hanno spostato l'interesse verso librerie sintetiche. Esse sono composte da molecole organiche caratterizzate da un peso molecolare non elevato, da proprietà fisico-chimiche tali per cui sono biodisponibili, e da buona stabilità e bassa reattività. Tutte caratteristiche che rendono le librerie sintetiche sicure o che semplicemente danno loro molte più probabilità di portare allo sviluppo di nuovi farmaci. In aggiunta, le librerie in miscela hanno spesso creato problemi nell'identificazione dei componenti attivi, perché le attività misurate si sono a volte rivelate degli artefatti non riproducibili (falsi positivi) o, viceversa, non sono stati identificati dei prodotti attivi (falsi negativi). Questi e altri inconvenienti hanno portato a privilegiare le librerie di discreti, preparate sia in fase solida sia in soluzione. Pur essendo sempre elevato, il numero di individui selezionati, usando metodi chemioinformatici che garantiscono alla libreria l'alto grado di diversità necessario per esplorare lo spazio chimico, si è comunque ridotto a poche migliaia. Rispetto alla preparazione di librerie polipeptidiche, è pertanto necessaria una migliore messa a punto combinatoriale per ottenere librerie di piccole molecole organiche. La sintesi di queste ultime infatti implica le più svariate trasformazioni chimiche organiche e un gran lavoro sia chemioinformatico sia sperimentale nella validazione dei monomeri scelti fra la gamma di prodotti commercialmente disponibili con le funzionalità chimiche necessarie. La rapida esecuzione dei passaggi necessari alla sintesi di librerie diverse è resa possibile grazie all'uso di strumenti parzialmente o totalmente automatizzati sia per la sintesi chimica sia per la caratterizzazione analitica e la purificazione combinatoriale, insieme all'uso di nuovi software applicativi. Per riassumere, nel corso degli anni Novanta l'interesse prevalente si è spostato dalla produzione di singole librerie di centinaia di migliaia di componenti peptidici in miscela su fase solida, a quella di decine, se non centinaia, di librerie composte da un numero contenuto di piccole molecole organiche. Ognuna di esse è basata su un diverso nucleo strutturale comune e il loro insieme costituisce una collezione di composti diversi per la ricerca di nuovi principî attivi; la somma dei componenti di queste librerie non eccede la taglia di una sola libreria peptidica a basso grado di diversità.
L'ottimizzazione del principio attivo ne modifica la struttura attraverso la sintesi di analoghi, il migliore dei quali (definito spesso candidato preclinico) oltre a possedere una buona attività sul bersaglio molecolare, possiede anche un profilo fisico-chimico, farmacocinetico e tossicologico adatto a un farmaco. La sintesi rapida di questi analoghi in quantità ridotte è realizzata al meglio utilizzando, di nuovo, tecniche combinatoriali. Le librerie più adatte a questo scopo sono quelle focalizzate. In questo caso si selezionano i componenti della libreria per la loro similarità chimica con il principio attivo da ottimizzare, e al tempo stesso si introducono variazioni strutturali che esplorino le relazioni struttura-attività per il chemiotipo in questione. Il numero dei componenti di queste librerie eccede raramente il migliaio, restando per lo più intorno a poche centinaia. I risultati biologici ottenuti dalla prima libreria focalizzata sono utilizzati per disegnarne una seconda, più ridotta di numero, e così via fino alla selezione di un candidato preclinico. Queste librerie privilegiano la sintesi di discreti, piuttosto che di miscele, operando in soluzione anziché su fase solida. Spesso la loro sintesi è successiva alla preparazione e al saggio biologico di librerie primarie da cui il principio attivo è stato caratterizzato. La messa a punto quindi della strategia sintetica prescelta è ridotta, se non addirittura assente, e le tecniche di lavorazione e purificazione più complesse e meno automatizzabili sono ritenute accettabili. Per dare più originalità e valore alle librerie focalizzate, spesso si ricorre a monomeri altamente funzionalizzati e non commercialmente disponibili, preparati attraverso elaborate strategie.
Infine, la valutazione preclinica promuove il candidato preclinico, ottenuto dalla precedente fase di ottimizzazione (o un suo analogo estremamente simile), a candidato clinico pronto per lo sviluppo farmaceutico. In questa fase si richiede la preparazione di pochissime entità chimiche, e quindi le tecniche combinatoriali non hanno una grande rilevanza. Usando l'approccio della chimica combinatoriale, possiamo approssimativamente valutare in 1-2 anni il tempo risparmiato in ricerca farmaceutica per l'identificazione di un candidato clinico e ciò si accompagna a una significativa riduzione del costo dei singoli composti preparati nell'intera fase. È altrettanto importante sottolineare che la sintesi di un maggior numero di prodotti durante il processo di scoperta e di ottimizzazione di un nuovo principio attivo aiuta a identificare più in fretta eventuali ragioni per bloccare il progetto; ciò consente di risparmiare tempo e denaro da investire su progetti che hanno maggiore probabilità di successo.
Catalisi
I processi catalitici sono da lungo tempo parte integrante della chimica, in particolare della chimica industriale. La ricerca di nuovi sistemi catalitici, o di sistemi catalitici migliori per reazioni già catalizzate, è di estrema attualità in campo scientifico e sia industriale. Storicamente, gli sforzi di innovazione nel settore si sono sviluppati sulla base della conoscenza acquisita nel passato (sistemi catalitici noti esaminati in nuove reazioni) e, più in generale, in maniera molto pragmatica. La conoscenza teorica generale dei processi catalitici e delle classi strutturali di catalizzatori omogenei ed eterogenei non è paragonabile con quella a disposizione della ricerca farmaceutica. Le tecniche sintetiche combinatoriali permettono di accumulare un maggior numero di dati relativi all'influenza di molte variabili importanti nei processi di catalisi (temperatura, concentrazione, solvente, ligandi, natura del catalizzatore, ecc.). Questi dati aiuteranno a comprendere meglio i principî sottostanti certi processi e, attraverso l'uso di librerie primarie (similmente alla ricerca di un principio attivo farmaceutico), ad accelerare la scoperta di sistemi catalitici nuovi. L'uso di librerie focalizzate (analogamente all'ottimizzazione strutturale del principio attivo nella ricerca farmaceutica) aiuterà l'ottimizzazione di sistemi catalitici esistenti.
Le prime pubblicazioni riguardanti l'applicazione dell'approccio combinatoriale alla catalisi omogenea sono molto recenti. Ci si potrebbe chiedere perché metodiche così promettenti siano state applicate per la prima volta alla catalisi più di dieci anni dopo il loro ingresso nella ricerca farmaceutica. La ragione consiste nel fatto che mentre i saggi biologici ad alta numerosità, per valutare l'attività farmacologica di librerie combinatoriali, erano già disponibili negli anni Ottanta, i saggi per misurare l'attività catalitica di librerie di catalizzatori omogenei o eterogenei, erano praticamente sconosciuti. Solo di recente si sono registrati dei progressi legati soprattutto allo sviluppo di metodi analitici e di strumentazioni parzialmente o totalmente automatizzati. Per citare solo i metodi più comuni, la resa e la purezza del prodotto di una trasformazione catalizzata possono essere misurate usando la spettrometria di massa, la spettrometria di risonanza magnetica nucleare, la spettroscopia all'infrarosso e la cromatografia liquida. Diversi approcci capaci di combinare creatività scientifica e utilità pratica sono stati riportati in letteratura di recente, e alcune aziende (soprattutto statunitensi) si sono specializzate nella cosiddetta catalisi combinatoriale. Nonostante i molti progressi, librerie di centinaia di migliaia di individui non sono adatte per valutazioni accurate e affidabili.
Le dimensioni più comuni delle librerie combinatoriali catalitiche variano da poche centinaia a poche migliaia di componenti, quasi sempre preparati come discreti. La loro natura è molto diversa a seconda dello scopo preciso del progetto. La prima distinzione che si può operare è quella fra le librerie per catalisi omogenea e quelle per catalisi eterogenea. Esamineremo in breve le prime, mentre le seconde saranno trattate nel paragrafo successivo, insieme alle librerie di nuovi materiali.
Nella catalisi omogenea sono comunemente usati sistemi catalitici composti da un metallo e da un ligando di coordinazione, la cui efficienza è fortemente condizionata dalla temperatura, dal tipo di solvente e dalla concentrazione del sistema catalitico. Sono stati riportati esempi di librerie che mirano all'ottimizzazione di uno solo dei fattori determinanti ai fini dell'effetto catalitico. Il caso più frequente è quello di librerie sintetiche organiche di ligandi, valutate per l'aumento di resa o di purezza del prodotto, o per un aumento di enantioselettività di sintesi di composti chirali. Altre librerie modificano contemporaneamente più di un parametro, fino ad arrivare a permutazioni esaustive di tutte le variabili sopra citate. È interessante notare come due componenti di queste ultime librerie possano variare anche solo per la concentrazione del catalizzatore o del ligando, oppure per la natura del solvente; la loro composizione chimica è quindi identica, ma restano due individui distinti in grado di indirizzare la scelta finale di un sistema catalitico ottimizzato.
Nuovi materiali
Nel 1970 fu pubblicato un lavoro che rappresenta la prima libreria sintetica riportata in letteratura. Essa era costituita da soli tre componenti generati con tecniche di deposizione di miscele di ossidi di metalli, e analizzata per le sue proprietà simultaneamente, ossia in maniera combinatoriale. Le tecniche di preparazione di tali materiali, in cui piccole aree della superficie di deposizione differiscono per il maggiore o minore contenuto dei monomeri inorganici scelti, si sono rapidamente evolute, portando a materiali compositi, che avrebbero potuto essere concepiti e trattati come vere e proprie librerie combinatoriali inorganiche. Il primo lavoro che applica l'approccio combinatoriale alla ricerca di nuovi materiali inorganici è tuttavia molto più recente. La difficoltà di prevedere la valutazione delle proprietà di una libreria in maniera rapida e accurata ha rallentato lo sviluppo di tecniche sintetiche, analitiche e valutative adeguate.
Ora questo ritardo è stato ampiamente superato e librerie contenenti fino a svariate decine di migliaia di componenti sono state riportate in lavori e brevetti internazionali. In ogni lavoro sono stati identificati e caratterizzati nuovi materiali con proprietà catalitiche, ottiche, paramagnetiche, elettriche (solo per citare alcuni settori di grande rilevanza). L'aumentata produttività si è dimostrata importante, considerando che minime variazioni nella composizione in uno dei monomeri, o in uno dei droganti, hanno prodotto proprietà molto diverse nei materiali compositi analizzati. La chimica combinatoriale ha dato accesso a un numero di dati molto maggiore su cui costruire ipotesi per razionalizzare il comportamento di materiali di diversa composizione. I metodi di valutazione di attività utilizzano tecniche analitiche, spesso combinate con processi e strumenti automatizzati e miniaturizzati. Le dimensioni di un'intera libreria di un migliaio di composti sono dell'ordine dei 4÷5 cm2, e ciò richiede, oltre a un'estrema precisione nella deposizione dei monomeri inorganici (componenti la libreria) anche sensibilità e risoluzione spaziale elevatissime della tecnica analitica prescelta. Tale tecnica, infatti, deve essere in grado di caratterizzare un individuo su una superficie di pochi mm2 senza incorrere in interferenze con altri individui che si trovano a distanze di pochi millimetri.
La ricerca chimica è da sempre parte integrante dell'innovazione e del progresso intesi come miglioramento delle condizioni di vita del genere umano. La chimica combinatoriale si è rivelata uno strumento prezioso per accelerare la scoperta di nuovi principî attivi in farmacologia. È lecito attendersi, quindi, un periodo in cui gli approcci combinatoriali prenderanno piede in aree applicative fino a ora in parte trascurate (per es., l'industria cosmetica e quella agroalimentare) e soprattutto un periodo di grandi avanzamenti scientifici e tecnologici. È facile prevedere che automazione e miniaturizzazione faranno progressi tali da permettere la sintesi e la valutazione rapida di librerie numerose, nonché l'isolamento di principî attivi in scala microscopica attraverso un laboratorio delle dimensioni di un transistor per computer, il cosiddetto lab-on-chip (laboratorio su microcircuito). Questo laboratorio del futuro avrà spazio in abbondanza per la chimica combinatoriale, con implicazioni inimmaginabili. Questa previsione può sembrare azzardata, ma altrettanto azzardato sarebbe stato per un chimico di 20 anni fa immaginare la sintesi di 25.000 composti inorganici discreti su un supporto solido non più grande di un francobollo, oppure la sintesi e la valutazione biologica di librerie di decine di migliaia di composti organici in una sola settimana.
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