Figlio (Alençon 1554 - Soissons 1611) di Francesco di Guisa. Nominato nel 1573 duca di M., fu a fianco di Enrico III quando il Valois cinse la corona di Polonia e poi quella di Francia. Entrato nella Lega cattolica, combatté il re, divenendo, dopo l'uccisione del fratello Enrico di Guisa (1588), luogotenente generale dello stato e della corona. La sua onnipotenza, dopo la morte di Enrico III, gli fece ambire la corona; ma, temendo l'opposizione di Filippo II di Spagna, fece proclamare re il cardinale Carlo di Borbone, Carlo X (1589). Per qualche tempo, nonostante gli insuccessi di Arques e Ivry (1590), combatté le pretese al trono di Enrico IV, ma oppresso dalle richieste di Filippo II che voleva essere nominato protettore di Francia, dopo la morte di Carlo X si piegò a riconoscere Enrico IV come re (1594). L'anno dopo però riprese ancora le armi, ma sconfitto e abbandonato dagli Spagnoli fece definitivo atto di sottomissione (1595), tenendosi poi, fino alla morte, lontano da ogni intrigo.