ANTIBIOTICI

ANTIBIOTICI (App. II, 1, p. 199; III, 1, p. 104)

La struttura chimica, sovente assai complessa, presenta in molti casi caratteristiche generali di gruppo sulle quali si basano i criteri di classificazione. Gli a. oligosaccaridi o aminoglucosidici (streptomicina, kanamicina, neomicina, gentamicina, paramomicina-aminosidina, kasugamicina) sono formati da 2 o 3 aminozuccheri uniti da un legame glucosidico. I macrolidi (eritromicina, oleandomicina, spiramicina, kitasamicina) contengono un grande nucleo lattonico (macrolide) unito a un glicide complesso e a un aminozucchero. Le β-lattamine con struttura corrispondente a due aminoacidi fusi in un doppio ciclo B-lattam-tiazolidinico (penicilline) o diidrotiazinico (cefalosporina C e derivati). Le tetracicline con struttura tetraciclica di tipo naftacenecarbossamide. Le polimixine (B ed E o colistina) sono polipeptidi ciclici. La lincomicina è formata da un aminoacido e da un glicide uniti con legame amidico. Le rifamicine sono costituite da una lunga catena alifatica e dal nucleo del naftoidrochinone.

Gli organismi più rappresentati tra i produttori di a. sono gli actinomiceti soprattutto nelle specie streptomyces (macrolidi, aminoglucosidi, tetracicline, cloramfenicolo, rifamicine e altri), i funghi del tipo Penicillium notatum e chrysogenum, e Cephalosporium acremonium (penicillina, cefalosporine C, N e P), alcuni bacilli come il B. polimixa (polimixine A-E), il B. subtilis (bacitracina), l'Aerobacillus colistinus (colimicina), il B. brevis (gramicidina, tirotricina). Da questi organismi (specie da "mutanti" capaci di rese ottimali) gli a. vengono prodotti nel corso del metabolismo e ottenuti e recuperati dalle colture mediante processi di fermentazione ed estrazione. Un certo numero di a. vengono ottenuti con modificazioni artificiali della struttura naturale dell'a. originario. Gli a. "semisintetici" (penicilline semisintetiche, V, gruppo della oxacillina, dell'ampicillina, carbenicillina; cefalotina, cefaloglicina, cefaloridina e cefaloxina; tetraciclina, demetilclortetraciclina, metaciclina, lincomicina; rifampicina, ecc.), si ottengono a partire dalla struttura chimica fondamentale dell'a. progenitore, o mediante un processo di fermentazione, per l'introduzione di radicali chimici che lo stesso microrganismo inserisce nel proprio metabolismo fornendo il nuovo a.; o attraverso manipolazioni sintetiche portate in laboratorio sull'a. di base o sulla porzione fondamentale ottenuta per degradazione enzimatica. Vi sono poi a. che per la semplicità della struttura chimica possono essere interamente riprodotti per sintesi (cloramfenicolo) con la possibilità di ricavarne anche dei derivati (tioamfenicolo).

Da molti a. vengono preparati chimicamente composti che ne modificano la farmacocinetica. La benzatina penicillina e la procain penicillina permettono un lento assorbimento e una lunga durata di effetto della penicillina, la N pirrolidinometiltetraciclina dispone di migliore solubilità e permette l'impiego parenterale della tetraciclina.

Sotto l'aspetto farmacologico gli a. si caratterizzano: a) per la provenienza dal metabolismo di microrganismi; b) per lo spettro di azione inibitrice su cellule parassitarie; c) per l'indice chemioterapico elevato (salvo alcune limitazioni). Lo spettro di un a. è la gamma di microrganismi o cellule parassitarie che sono sensibili alla sua azione lesiva. Gli a. possono essere antibatterici, antifungini, antivirali e antineoplastici. Questi ultimi realizzano il loro effetto interferendo su fasi essenziali della vita e della riproduzione di cellule neoplastiche. La tab. 1 correla lo spettro antibatterico dei principali a. con il relativo impiego nelle infezioni.

Considerando in modo unitario le cellule parassite suscettibili di essere attaccate da a. si possono distinguere quattro meccanismi fondamentali dell'azione antibiotica: l'attacco alla parete cellulare batterica, quello alla membrana citoplasmatica, l'interferenza su uno dei vari stadi della sintesi proteica del germe, la disorganizzazione del processo di duplicazione del DNA. Penicilline, cefalosporine, cicloserina, vancomicetina, ristocetina e bacitracina agiscono, in vario modo, sullo strato profondo rigido, formato da protidoglutano, dei batteri gram-positivi e gram-negativi, cioè sulla struttura che consente ai batteri la vita in ambiente con pressione osmotica inferiore a quella vigente nel loro corpo. Polimixina, tirocidina, gramicidina, nistatina, e amfotericina disorganizzano in vario modo la membrana citoplasmatica. Streptomicina, cloramfenicolo, tetracicline, eritromicina agiscono sulla sintesi proteica nella fase che si svolge a livello dei ribosomi. La rifampicina inibisce le RNA polimerasi batteriche. Per le tetracicline sembra aggiungersi anche un meccanismo di chelazione di metalli essenziali per il biochimismo batterico. Actinomicina e mitomicina distorcono la struttura del DNA, disorganizzandone i processi di duplicazione e di trascrizione.

Resistenza agli antibiotici. - La resistenza dei germi agli a. può essere naturale, cioè propria di alcune specie batteriche, o acquisita per mutazione (resistenza cromosomica) o per trasferimento, da un germe resistente a un germe suscettibile, di materiale genetico indicato come "fattore R" (fattore di resistenza) e identificato in anelli circolari chiusi di DNA extracromosomico (episomi e plasmidi). Il passaggio, che implica la partecipazione del cosiddetto fattore di trasferimento, può avvenire per coniugazione o mediante tubuli submicroscopici, denominati pili, che si stabiliscono transitoriamente tra le due forme, la resistente e la sensibile, o, anche, per penetrazione del batteriofago. La resistenza per mutazione è diretta a una particolare classe di a. e si può stabilire in due modi: ciascun contatto può portare solo a un relativo aumento della resistenza all'a., oppure può portare alla contemporanea presenza di ceppi totalmente insensibili, ceppi resistenti alle basse concentrazioni, ceppi resistenti alle alte. La resistenza per trasferimento può concernere a. completamente diversi tra loro, dato che il fattore R può comprendere geni relativi a più antibiotici. Il tipo di resistenza multipla trasmissibile è frequente soprattutto nel gruppo dei bacilli enterici per i generi Salmonella e Shigella e fu scoperto in pazienti colpiti da dissenteria bacillare resistente a vari farmaci chemioantibiotici. Il processo biochimico responsabile della resistenza è vario. In determinati casi può far divenire la cellula batterica impermeabile all'a. (tetracicline, cloramfenicolo), impedire la captazione e la fissazione dell'a. nei ribosomi, può indurre la produzione di enzimi batterici inattivanti l'a. (penicilline, a. aminoglucosidici, cloramfenicolo). Nel caso della penicillina si tratta di betalattamasi che scindono il nucleo della penicillina con formazione di acido penicilloico, e di amidasi che producono acido 6-amino-penicillamico. Vi sono, altresì, penicillasi di origine cromosomica ed episomiale, queste ultime prodotte dai fattori R. Gli a. aminoglucosidici (streptomicina, gentamicina, kanamicina, neomicina, paramomicina) sono soggetti a un elevato livello di resistenza cromosomica da alterazioni mutazionali della particella ribosomiale che impedisce all'a. di fissarvisi e d'interferire sull'anzidetta funzione. La resistenza alla rifampicina, così com'è risultato da ricerche su particolari ceppi di E. coli, ha la sua genesi in una modificazione delle proprietà fisiche delle RNA polimerasi batteriche con le quali dovrebbe legarsi.

Sul piano pratico si provvede ai gravi inconvenienti indotti dalla resistenza in vario modo. Associazioni di a. permettono di ottenere più ampi spettri di azione, di far convergere meccanismi di azione diversi sullo stesso germe, di eliminare un germe associato che neutralizza l'antibiotico. Alle stesse finalità si ricollegano le associazioni tra a. e chemioterapici, come quelle di streptomicina con isoniazide o acido para-amino-salicilico (PAS) nelle tubercolosi. In linea generale le associazioni di a. battericidi (penicillina e streptomicina) comportano un sinergismo di potenziamento, cioè una risposta antibatterica superiore a quella attendibile dalla somma degli a. associati. Nel caso di a. batteriostatici, la risposta corrisponde alla somma delle attività antibiotiche proprie della dose di ciascuno di essi. Per contro le associazioni di batteriostatici con battericidi - sia pure con qualche eccezione provata clinicamente - comportano la riduzione dell'effetto complessivo dei due a. per la reciproca interazione sulle fasi sensibili della crescita batterica.

Effetti indesiderabili degli antibiotici. - Le influenze degli a. sull'ambiente microbico fisiologico e patologico, le proprietà farmacologiche e tossiche secondarie della loro molecola, l'attitudine a legarsi a vari tipi di macromolecole, la progressiva loro diffusione specie negli alimenti, come eutrofici del bestiame, conservanti, ecc. sono fonti di inconvenienti, che potrebbero in determinati casi essere di estrema gravità, se un controllo oculato del loro uso terapeutico o provvedimenti di altro genere non fossero capaci di prevenirli o di ridurli in limiti generalmente modesti.

Gli effetti indesiderabili degli a. possono essere connessi con le proprietà antimicrobiche come il dismicrobismo da selezione di microrganismi resistenti, responsabile di superinfezioni (enteriti da stafilococco, micosi da candida, ecc.), le avitaminosi e le sindromi di malassorbimento intestinale, più frequenti per a. che persistono nell'ambiente intestinale (neomicina, streptomicina, polimixine, tetracicline per uso orale), dovute sia a carenza di vitamine per eliminazione di germi intestinali produttori sia ad enzimopatie della parete intestinale (neomicina).

Inconvenienti legati alle proprietà farmacologiche degli a. sono le allergie per attività di aptene della molecola antibiotica o per impurità macromolecolari insite nel prodotto di estrazione dalle colture (residui proteinici nella penicillina G); la tossicità primaria come la ematotossicità da cloramfenicolo, i disturbi vestibolari cocleari e i danni della retina da streptomicina, le paralisi neuromuscolari da iniezione endovenosa di streptomicina e neomicina, la nefrotossicità da demetilclortetraciclina, cefaloridina, meticillina, kanamicina, polimixina. Possibili, infine, gli effetti secondari come le alterazioni della cute per fotosensibilizzazione cutanea da demetilclortetraciclina, le pigmentazioni del dente deciduo e permanente da tetraciclina in gravidanza o nei bambini da 3-8 anni (per fissazione dell'a. nell'apatite della dentina e dello smalto), gl'itteri da rifampicina e da alcuni derivati dell'eritromicina (laurilsolfato). I meccanismi di molti effetti indesiderati non sono ancora ben noti. Sono state per es. identificate unità ribosomiali nel midollo osseo che legano il cloramfenicolo, e nei nuclei vestibolari che fissano la streptomicina con affinità analoga a quelle delle particelle ribosomiali dei microrganismi sensibili all'effetto lesivo di questi antibiotici.

Per la bibl. v. la voce farmacologia in questa Appendice.